1、工艺回顾性验证方案 和数理统计分析 文件编码： 起草人： 日期： 年 月 日 验证小组会签： 生产管理部经理： 日期： 年 月 日 设备动力部经理： 日期： 年 月 日 Q C 室主任： 日期： 年 月 日 质量管理部经理： 日期： 年 月 日 方案批准： 验证委员会主任： 日期： 年 月 日 方案执行： 执 行 日 期： 年 月 日 验证小组组长： 目 录 一、 概 述 二、 验证目的 三、 验证组织和职责 四、 数据选择和收集 五、 数据采用的统计分析方法 六、 *药品回顾性验证和数理统计分析 七、 *药品收率数理统计分析 八、 *药品*有效成分含量数理统计分析 九、 *药品成品水分数理统
2、计分析 十、 偏差 十一、结果评价与结论 十三、验证小组领导意见 一、 概 述 为确保在提高*药品质量标准后生产出合格的*药品， 经过半年生产后对*药品生产工艺进行回顾性验证。通过回顾性验证 证明*药品的生产工艺确实能够稳定地生产出符合预定规格及质量标 准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性。 二、验证目的 在提高*药品质量标准后生产的*药品中按相关的要求选 取 30 批*药品，通过统计分析。检验证实生产工艺和产品质量能够 符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规范合理，工艺具有可靠性和 重现性，确保能生产出合格的产品。 三、验证组织和职责 1 、验证小组成员表 验证小组成员表 部门 人员 质量
3、管理部 扬帆 QC 室 生产管理部 2、职责 2.1 验证委员会 2.1.1 负责审阅并批准工艺回顾性验证方案。 2.1.2 负责验证结论的判定批准。 2.2 质量管理部 2.2.1 组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。 2.2.2 负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。 2.2.3 负责验证方案及实施计划的归档工作。 2.2.4 负责审核相关数据的准确性、真实性。 2.3 生产管理部 2.3.1 负责编写工艺回顾性验证方案。 2.3.2 负责完成工艺回顾性验证。 2.3.3 审阅工艺回顾验证方案数据和最后的报告。 2.3.3 审核验证对所需的测试项目
4、是否全部完成可上报批准。 四、数据的选择和收集 1、数据的选择和收集依据 1.1 生产记录是在同一生产工艺下完成。 1.2 检验结果是在同一检验环境下完成。 1.3 生产记录和检验结果必须真实可靠。 1.4 选择和收集的数据不少于 10 批，最好在 20 批以上。 1.5 选择和收集数据的批次是连续生产的。 1.6 选择和收集的数据必须是量化的，是确切的数值。 五、数据采用的统计分析方法 本验证是对*药品生产工艺进行回顾性验证，用每批*药 品数量、质量标准中*有效成分含量、水分作为*药品回顾性验证 的依据。*药品的数量、*有效成分含量、水分是每批胶囊粉的特 性，数据样本又都为 1，所以采用“单
5、值移动极差” （X 一 Rs）控制图 进行统计分析。 六、*药品回顾性验证和数理统计分析 1、选取 30 批*药品的生产检验数据进行验证。 编号 名称 批号 规格 数量（瓶） *有效成分含 （ %） 水分 （ %） 1 *药 品 051020 0.4g/粒30 粒/瓶 9632 0.121 4.3 2 *药 品 051021 0.4g/粒16 粒/瓶 18523 0.139 4.4 3 *药 品 051022 0.4g/粒16 粒/瓶 18951 0.132 3.9 4 *药 品 051025 0.4g/粒30 粒/瓶 9857 0.151 4.4 5 *药 品 051026 0.4g/粒30
6、 粒/瓶 9743 0.166 4.3 6 *药 品 051027 0.4g/粒30 粒/瓶 9872 0.140 3.8 7 *药 品 051031 0.4g/粒30 粒/瓶 10083 0.096 3.7 8 *药 品 051101 0.4g/粒30 粒/瓶 10218 0.145 4.1 9 *药 品 051102 0.4g/粒30 粒/瓶 9859 0.132 4.1 10 *药 品 051107 0.4g/粒30 粒/瓶 9967 0.117 3.0 11 *药 品 051108 0.4g/粒30 粒/瓶 9845 0.127 3.8 12 *药 品 051109 0.4g/粒30
7、粒/瓶 9955 0.117 3.8 13 *药 品 051110 0.4g/粒30 粒/瓶 9729 0.102 3.9 14 *药 品 051121 0.4g/粒30 粒/瓶 9826 0.101 3.7 15 *药 品 051122 0.4g/粒30 粒/瓶 9867 0.150 4.2 16 *药 品 051123 0.4g/粒30 粒/瓶 9651 0.112 4.5 17 *药 品 051124 0.4g/粒30 粒/瓶 9918 0.149 4.1 18 *药 品 051128 0.4g/粒30 粒/瓶 9991 0.142 4.2 19 *药 品 051129 0.4g/粒30
8、 粒/瓶 9850 0.164 3.7 20 *药 品 051130 0.4g/粒30 粒/瓶 9835 0.154 3.5 21 *药 品 051201 0.4g/粒30 粒/瓶 9932 0.112 3.7 22 *药 品 051205 0.4g/粒30 粒/瓶 10119 0.105 4.2 23 *药 品 051206 0.4g/粒30 粒/瓶 9926 0.133 3.9 24 *药 品 051208 0.4g/粒30 粒/瓶 9709 0.157 3.8 25 *药 品 051209 0.4g/粒30 粒/瓶 9802 0.176 3.8 26 *药 品 051212 0.4g/粒
9、16 粒/瓶 18704 0.168 3.2 27 *药 品 051213 0.4g/粒30 粒/瓶 9663 0.128 3.7 28 *药 品 051214 0.4g/粒30 粒/瓶 9809 0.111 3.5 29 *药 品 051215 0.4g/粒30 粒/瓶 9823 0.151 3.7 30 *药 品 051216 0.4g/粒30 粒/瓶 9800 0.140 3.3 注：按照数据的选择和收集依据，通过审核*药品：批号 051020 051226 共 30 批作为*药品回顾性验证数据进行采集。 七、*药品收率数理统计分析 1、 *药品投料量都为 30 万粒/批，采集各批次最终
10、*药品瓶 数，做控制图。注： 051021、051022、051212 三批为 0.4g/粒16 粒/ 瓶包 装，将其转化为 0.4g/粒30 粒/瓶的包装。 编号 批号 数量（瓶） 编号 批号 数量（瓶） 1 051020 9632 16 051123 9651 2 051021 9879 17 051124 9918 3 051022 10107 18 051128 9991 4 051025 9857 19 051129 9850 5 051026 9743 20 051130 9835 6 051027 9872 21 051201 9932 7 051031 10083 22 051
11、205 10119 8 051101 10218 23 051206 9926 9 051102 9859 24 051208 9709 10 051107 9967 25 051209 9802 11 051108 9845 26 051212 9975 12 051109 9955 27 051213 9663 13 051110 9729 28 051214 9809 14 051121 9826 29 051215 9823 15 051122 9867 30 051216 9800 (9632+9879+9800) 1.1 计算参数平均值：X=xi/30=-=9875 30 2、计算
12、移动差距，共 29 个值，如下表： 新的子群 连续的对子 移动差距 （X i 一 Xi+1） 新的子群 连续的对子 移动差距 （ Xi 一 Xi+1） N01 9632 9879 247 N16 9651 9918 267 N02 9879 10107 228 N17 9918 9991 73 N03 10107 9857 250 N18 9991 9850 141 N04 9857 9743 114 N19 9850 9835 15 N05 9743 9872 129 N20 9835 9932 97 N06 9872 10083 211 N21 9932 10119 187 N07 100
13、83 10218 135 N22 10119 9926 193 N08 10218 9859 359 N23 9926 9709 217 N09 9859 9967 108 N24 9709 9802 93 N10 9967 9845 122 N25 9802 9975 173 N11 9845 9955 110 N26 9975 9663 312 N12 9955 9729 226 N27 9663 9809 146 N13 9729 9826 97 N28 9809 9823 14 N14 9826 9867 41 N29 9823 9800 23 N15 9867 9651 216 2.
14、1 计算移动极差： (247+228+250+23) RS =-=157 29 3、计算控制限度： X=9875 RS =157 查控制图 查控制图系数表：E 2=2.660 X 图的上控制界限计算公式：UCL=X+E 2RS =9875+2.660157=10293 X 图的下控制界限计算公式：LCL=X-E 2RS =9875-2.660157=9457 RS 图的上控制界限计算公式：UCL=3.267R S=513 RS 图的下控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取 0 作为 控制下控制界限 4、作 X 一 Rs 控制图： X 图 瓶数 UCL：10239 CL：9875 LCL
15、：9457 批号 Rs 图 UCL：513 CL：157 LCL：0 9457 9666 9875 10084 10293 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 0 157 314 471 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 5、控制图观察分析 5.1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1 点子必须在控制的界 限之内（即处于上下控制界限之间） 。2 在控制界限内的点子，排列无缺陷 或者说点子无异常排列
16、。 5.2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上。2 控制界限内的点子排列不随机。界内点排列 不随机的模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、 点子集中在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要 注意对这些模式的识别。 5.3 控制图观察分析 根据控制图判断稳态的准则，观察 X 图：连续 30 个点子都在控制界 限内，可以观察到 X 图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向，说 明生产工艺稳定。物料平衡，收率符合规范。 根据控制图判断稳态的准则，观察 Rs 图：连续 29 个点子都在控制 界限内
17、，可以观察到 Rs 图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向， 说明生产工艺稳定。物料平衡，收率符合规范。 第 11 页 共 22 页 八、*药品*有效成分含量数理统计分析 编号 批号 *有效成分含 （%） 编号 批号 *有效成分含 量（%） 1 051020 0.121 16 051123 0.112 2 051021 0.139 17 051124 0.149 3 051022 0.132 18 051128 0.142 4 051025 0.151 19 051129 0.164 5 051026 0.166 20 051130 0.154 6 051027 0.140 21 0512
18、01 0.112 7 051031 0.096 22 051205 0.105 8 051101 0.145 23 051206 0.133 9 051102 0.132 24 051208 0.157 10 051107 0.117 25 051209 0.176 11 051108 0.127 26 051212 0.168 12 051109 0.117 27 051213 0.128 13 051110 0.102 28 051214 0.111 14 051121 0.101 29 051215 0.151 15 051122 0.150 30 051216 0.140 (0.121
19、+0.139+0.140) 1.1 计算参数平均值：X=xi/30=-=0.135 30 2、计算移动差距，共 29 个值，如下表： 第 12 页 共 22 页 新的子群 连续的对子 移动差距 （X i 一 Xi+1） 新的子群 连续的对子 移动差距 （ Xi 一 Xi+1） N01 0.121 0.139 0.018 N16 0.112 0.149 0.037 N02 0.139 0.132 0.007 N17 0.149 0.142 0.007 N03 0.132 0.151 0.019 N18 0.142 0.164 0.022 N04 0.151 0.166 0.015 N19 0.1
20、64 0.154 0.010 N05 0.166 0.140 0.026 N20 0.154 0.112 0.042 N06 0.140 0.096 0.044 N21 0.112 0.105 0.007 N07 0.096 0.145 0.049 N22 0.105 0.133 0.028 N08 0.145 0.132 0.013 N23 0.133 0.157 0.024 N09 0.132 0.117 0.015 N24 0.157 0.176 0.019 N10 0.117 0.127 0.010 N25 0.176 0.168 0.008 N11 0.127 0.117 0.010
21、 N26 0.168 0.128 0.040 N12 0.117 0.102 0.015 N27 0.128 0.111 0.017 N13 0.102 0.101 0.001 N28 0.111 0.151 0.040 N14 0.101 0.150 0.049 N29 0.151 0.140 0.011 N15 0.150 0.112 0.038 2.1 计算移动极差： (0.018+0.007+0.019+0.011) RS =-=0.022 29 3、计算控制限度： X=0.135 RS =0.022 查控制图 查控制图系数表：E 2=2.66 X 图的上控制界限计算公式：UCL=X+
22、E 2RS =0.135+2.660.022=0.195 第 13 页 共 22 页 X 图的下控制界限计算公式：LCL=X-E 2RS =0.135-2.6600.022=0.075 第 14 页 共 22 页 RS 图的上控制界限计算公式：UCL=3.267R S=0.072 RS 图的下控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取 0 作为控制下控制界 4、作 X 一控制图： X 图 UCL：0.195 CL：0.135 LCL：0.075 Rs 图 UCL：0.072 CL：0.022 LCL：0 0 0.022 0.044 0.066 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111
23、2131415161718192021222324252627282930 0.075 0.135 0.195 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 第 15 页 共 22 页 5、控制图观察分析 5.1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1 点子必须在控制的界 限之内（即处于上下控制界限之间） 。2 在控制界限内的点子，排列无缺 陷或者说点子无异常排列。 5.2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上。2 控制界限内的点子排列不随机。界内点排列 不随机的
24、模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、 点子集中在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要 注意对这些模式的识别。 5.3 控制图观察分析 根据控制图判断稳态的准则，观察 X 图：连续 30 个点子都在控制界 限内，可以观察到 X 图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向，说 明生产工艺稳定。生产工艺能够保证*药品中*有效成分含量符合企业 质量标准，生产工艺能够保证生产出合格的*药品。 根据控制图判断稳态的准则，观察 Rs 图：连续 29 个点子都在控制 界限内，可以观察到 Rs 图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向， 说明生产工艺稳定。生产工艺能够保证*药
25、品中*有效成分含量符合企 业质量标准，生产工艺能够保证生产出合格的*药品。 第 16 页 共 22 页 九、 *药品成品水分数理统计分析 编号 批号 水分（% ） 编号 批号 水分（%） 1 051020 4.3 16 051123 4.5 2 051021 4.4 17 051124 4.1 3 051022 3.9 18 051128 4.2 4 051025 4.4 19 051129 3.7 5 051026 4.3 20 051130 3.5 6 051027 3.8 21 051201 3.7 7 051031 3.7 22 051205 4.2 8 051101 4.1 23 0
26、51206 3.9 9 051102 4.1 24 051208 3.8 10 051107 3.0 25 051209 3.8 11 051108 3.8 26 051212 3.2 12 051109 3.8 27 051213 3.7 13 051110 3.9 28 051214 3.5 14 051121 3.7 29 051215 3.7 15 051122 4.2 30 051216 3.3 (4.3+4.4+3.9+3.3) 1.1 计算参数平均值：X=xi/30=-=3.9 30 第 17 页 共 22 页 2、 计算移动差距，共 29 个值，如下表 2.1 计算移动极差：
27、(0.1+0.5+0.5+0.4) RS =-=0.32 29 3、计算控制限度： X=3.90 RS =0.32 查控制图 查控制图系数表：E 2=2.66 X 图的上控制界限计算公式：UCL=X+E 2RS =3.90+2.660.32=4.75 新的子群 连续的对子 移动差距 （X i 一 Xi+1） 新的子群 连续的对子 移动差距 （ Xi 一 Xi+1） N01 4.3 4.4 0.1 N16 4.5 4.1 0.4 N02 4.4 3.9 0.5 N17 4.1 4.2 0.1 N03 3.9 4.4 0.5 N18 4.2 3.7 0.5 N04 4.4 4.3 0.1 N19
28、3.7 3.5 0.2 N05 4.3 3.8 0.5 N20 3.5 3.7 0.2 N06 3.8 3.7 0.1 N21 3.7 4.2 0.5 N07 3.7 4.1 0.4 N22 4.2 3.9 0.3 N08 4.1 4.1 0 N23 3.9 3.8 0.1 N09 4.1 3.0 1.1 N24 3.8 3.8 0 N10 3.0 3.8 0.8 N25 3.8 3.2 0.6 N11 3.8 3.8 0 N26 3.2 3.7 0.5 N12 3.8 3.9 0.1 N27 3.7 3.5 0.2 N13 3.9 3.7 0.2 N28 3.5 3.7 0.2 N14 3.
29、7 4.2 0.5 N29 3.7 3.3 0.4 N15 4.2 4.5 0.3 第 18 页 共 22 页 X 图的下控制界限计算公式：LCL=X-E 2RS =3.90-2.660.32=3.05 RS 图的上控制界限计算公式：UCL=3.267R S=1.05 RS 图的下控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取 0 作为 控制下控制界限 4、作 X 一控制图： X 图 UCL：4.72 CL：3.90 LCL：3.05 Rs 图 UCL：1.05 CL：0.32 LCL：0 2.2 3.05 3.9 4.75 5.6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
30、161718192021222324252627282930 0 0.32 0.64 0.96 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111213141516171819 20212223242526272829 第 19 页 共 22 页 5、控制图观察分析 5.1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1 点子必须在控制的界 限之内（即处于上下控制界限之间） 。2 在控制界限内的点子，排列无缺陷 或者说点子无异常排列。 5.2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上。2 控制界限内的点子排列不
31、随机。界内点排列 不随机的模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、 点子集中在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要 注意对这些模式的识别。 5.3 控制图观察分析 根据控制图判断稳态的准则，观察 X 图：连续 30 个点子都在控制界 限内，可以观察到 X 图的状态是稳定的，点 9 与点 10 的数据波动比较大， 有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定的因素存在。进一步检查 051102、051107 的相关批生产记录，确认 0511026 批次*药品在干 燥工序中干燥时间超过工艺规定时间，导致 051102 中水分偏低。应在干 燥工序加强控制，杜绝此类情况再次发
32、生。 根据控制图判断稳态的准则，观察 Rs 图：连续 29 个点子都在控制界 限内，可以观察到 Rs 图的状态是稳定的， 点 8 与点 9 之间的数据波动比 较大，有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定的因素存在。检查 第 20 页 共 22 页 051102、051107 的相关批生产记录，确认 051102 批次*药品在干燥 工序中干燥时间超过工艺规定时间，导致 051102 中水分偏低。导致点 8 与点 9 排列出现异常波动。应在干燥工序加强控制，杜绝此类情况再次发 生。 十、偏差调查： 对验证过程中发生的偏差结果进行说明，如果没有偏差，则不用填写 偏差调查表 偏差说明： 可能的原因：
33、 偏差的分类： 重大（ ） 小（ ） 理由： 采取的措施：（如果需要，应根据情况另附文件） （ ）无理由： （ ）有理由：（说明） 结果： 建议（如果需要，应根据情况另附文件） （ ）接受偏差 （ ）不接受偏差 理由： 第 21 页 共 22 页 批准人： 年 月 日 十一、验证结果: 11.1 验证评价及结果评定结论： 第 22 页 共 22 页 十二、验证结论最终批准: *药品工艺回顾性验证方案 和数理统计分析 产品名称：*药品 剂 型：胶囊剂 上述产品已按验证程序进行验证，各项验证结果均符合要求，能 保证在此条件下生产出的产品符合 GMP 要求。 产品工艺验证报告名称：*药品工艺回顾性验证方案 和数理统计分析 产品工艺验证报告编号： 产品工艺验证完成日期： 有 效 期： 批 准 人： 批 准 日 期：
