1、药物透皮吸收的研究进展 摘要：经皮给药, 历史悠久。因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。TDS系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用
2、, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。关键词：透皮给药 透皮吸收机理 透皮吸收研究 促渗方法 促渗剂引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。1透皮吸收机理1
3、. 1 皮肤的解剖学基础 皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异1 .38。魏莉等2比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。李国锋等3考察了硝酸异山梨酯( I SDN)单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 合用时,
4、 经完整皮肤和角质层剥离皮肤的透皮能力, 发现I SDN 经角质层剥离皮肤的表观透皮系数是经完整皮肤的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮肤层, 可明显增加ISDN 在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率。因此如何克服角质层屏障是TTS 研究的一个重要方向。而且, 不同动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同, 同种动物但不同年龄、不同品种对同一药物的透皮吸收也有差异。用分光光度法比较了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透, 发现透皮速率常数为家兔 大鼠 人 裸鼠 小鼠。唐宏生等4以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实验, 证实了药物的透皮速率、透过量与仔猪的品种、日龄等密切相
5、关。1.2 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。1.3 透皮吸收途径从皮肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛囊、完整的角质层和汗管。分子量小的药物，能向吸收的最大屏障角质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量较大的药物则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种“旁路”吸收途径。在药物吸收达到平衡状态前，这种“旁路”吸收占相当重要的地位。当达到平衡后，强极性药
6、物主要是以与组织蛋白水合的水等为介质进行扩散。极性低的药物则通过脂溶性较大的部分扩散1。2透皮吸收药物的研究2.1 离体透皮实验研究通过模拟各种生物皮肤吸收,结合现代仪器对中药透皮吸收药的有效成分进行定性和定量数据分析,研究其透过性及透皮吸收促渗剂对透过性的影响等。用离体大鼠腹部皮肤,用TLC - 荧光法及紫外分光光度法对丹皮酚进行定性、定量检测,发现丹皮酚可透过皮肤,且累积透过量与透皮时间成正比,但并非丹皮中所有成分都能透过皮肤。 用扩散小池、UV 三阶倒数和HPLC等方法进行了丹参、昆布、海藻及洋金花的离体蛇皮扩散实验,发现上述中药中的丹参酮、碘离子、东莨菪碱均能透过皮肤,但透过率较低。用
7、闪蒸气相色谱法对中药“止痒露”进行离体皮肤扩散试验,表明其有效成分樟脑、薄荷脑和冰片均能透过皮肤。离体试验有利于研究药物在皮肤内的渗透过程及对影响因素的分析,但实验影响因素较多,且离体皮肤与在体皮肤存在较大差异。目前的试验大多集中在对单方药的单一有效成分的分析和研究,对复方药物缺乏系统研究。2.2 在体透皮实验研究将中草药贴敷剂贴敷在实验动物的皮肤上,用同位素示踪法等方法测定各种数据和指标变化,研究中草药在体内的透皮吸收及分布等。以3H小檗碱的氚标记物为示踪剂,通过测定小檗碱对在体皮肤的透皮速率和血药浓度,研究如意金黄散黑膏药的透皮吸收,发现大鼠贴膏后,血药浓度开始上升, 824 h即达到峰值
8、,能在较长的时间内维持一定浓度范围。小鼠贴膏后72 h 取下,测定收集的尿液,结果表明小檗碱经皮吸收速率为(9. 35 3. 6) ng/ ( cm2 h) ,吸收百分比为 (16. 5 0. 3) %7 。有人研究了黄连解毒汤的透皮吸收及其抗感染效应,结果表明,将药物贴敷在豚鼠背部脱毛处24 h后,在心血中能测到该复方药物的3种组分黄连、黄柏、黄芩等;持续用药可以改变豚鼠口腔菌群的比例,且提高血清的抗菌活性。将3H - 丹参素贴膏贴于大小鼠,尾静脉采血测定丹参素的血药浓度,发现其在12 h前即达到峰值,且长时间稳定在一定的范围内, 72 h后仍有较高的水平。在体试验进一步说明了TTS给药稳定
9、、长效等特点,且能获得比离体试验更详细和全面的试验数据,可为指导临床用药提供依据。但在体试验在操作上较为繁琐,而且血药浓度偏低, 大多需要借助3H等标记物进行示踪5。2. 2临床研究中药贴敷疗法是中医临床治疗的重要手段,其实质是通过一定部位贴敷中药,使其经过透皮吸收来发挥疗效,达到治疗疾病的目的。有文献报道用贴敷中药法治疗心绞痛、恶性胸水、乳腺炎等疗效显著,均达到了内病外治的效果。还有报道用不同的复方中药治疗支气管哮喘,总有效率86. 5% ,最高达99. 07% 6 .7 。以上数据说明这些中草药有特定的药理作用,并可通过透皮吸收。3促渗方法3.1物理方法3. 1.1 离子导入法(ionto
10、pheresis) :离子导入法是在电流影响下,离子化的药物分子通过皮肤生物膜的传质过程。是利用直流电源将离子型药物经由电极定位导入皮肤进入组织和体液循环的一种方法11。该法可克服肽和蛋白质的透皮给药。在对胰岛素进行的离子电渗透皮研究中发现,相同时间内用离子导入法比被动扩散透皮率可提高20 倍;对前列腺素在0. 5mA/ cm2 条件下电渗3 小时其透过量比扩散法提高6 倍,且电渗时间越长,药物的透过量越大。在电场的作用下,阳离子在阳极进入皮肤,阴离子在阴极进入皮肤。电极、药物浓度、供给离子强度、pH 和皮肤状态都会影响药物离子导入的进行。此法不仅用于无机、有机离子及某些中性分子的吸收,且可使
11、蛋白质药物透过皮肤的角质层。张莉12等通过观察布洛芬离子导入溶液剂在家兔体内的药动学和生物等效性发现布洛芬离子导入给药法的吸收速度快于透皮给药组,可代替传统的口服方式。丁平田13等在奥旦西酮体外离子导入的研究中发现在电流密度0. 050. 3mA/ cm2 范围内,药物的稳态流量与电流密度成正比,但不是严格的线性关系;稳态流量与pH 的关系图呈“S”型。因为pH 的变化导致了药物解离度的改变。目前,中药离子透入法已被重视。可见透皮给药为中药应用提供了一种新的途径。3.1.2超声(ultrasound) 法:是利用压电晶体在接交流电发生振动后而促进药物吸收的一种方法。该法的最大特点是在短时间内即
12、可增加药物吸收。用超声波促进给药时,药物性质不同其促透作用差别较大。发现超声对水溶性药物,尤其对蛋白质、肽类药物促透效果特别明显。用作透皮给药时,超声时间越长药物透过量越多,但长时间超声会使皮肤温度升高,但不影响药物透过量14。3.1.3电致孔法(electroporesis) :是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成瞬时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞膜的渗透性的过程。利用电致孔法可以将大分子量的化合物如质体,DNA 等导入细胞实现细胞融合和基因传染等15 .16。3.2 化学方法1719化学方法是指通过促吸收剂来增加药物吸收, 是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机制为:
13、溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性, 从而促进药物在角质层扩散性, 增加药物在皮肤中溶解度, 使药物透皮吸收率增加。促透剂种类较多, 常用的有醇类、亚砜类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、酮类、有机盐类等20。近几年又发现了一些新的透皮吸收促进剂, 如N, N二甲氨基异丙酸十二烷酯( DDAIP)和N, N二甲氨基乙酸十二烷酯( DDAA) , 该两种物质均能促进5氟尿嘧啶的吸收。饱和甘油单醚也是一种理想的吸收促进剂, 该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物, 其促透效果优于油酸和其它不饱和脂肪酸。较新的促透剂还有d萜二烯、2甜没药萜醇、薄荷醇等。目前报道较多的一种促透剂是A zone, 其促透机理为: A zon
14、e分子直接分配介入角质层的双分子脂质层中, 从而破坏其有序叠集排列, 导致结构松散, 流度增加, 使药物分子易于转运。A zone性质稳定、无毒无味、无刺激性, 且促透效率相当高, 是目前最理想的促进剂之一。Azone促透作用的强弱与其浓度大小密切相关。对于A zone 的最佳促透浓度, 文献中有所不同。但多数研究认为2% 3%是其最佳促透浓度。A zone对亲水性药物的促进作用大于对亲脂性药物维甲酸的经皮渗透性的影响, 即Azone浓度在1% 5% 范围内无明显透皮促进作用, 透皮吸收促进剂单独使用时有时效果不太理想, 故经常联合使用。一般由一种亲水性和一种亲油性物质共同组成称为二组分体系。
15、PG是二级分体系中应用较多的一种助渗剂, 在对纳洛酮透皮机制研究中发现, 使用PG /OA 系统时药物有最大透过量。在对水杨酸的透皮研究中, 也得到相同结论。PG与Azone合用具有理想的促透效果, 在对雌二醇进行的皮肤渗透速率试验中发现PG与Azone合用可使雌二醇渗透速率提高29. 3倍, 单独用PG时只提高1. 8倍。该二元体系在对灭滴灵溶液的促透作用也有相似作用。OA /Azone系统也是一种较理想的二组分体系, 对于大多数难于透皮吸收的药物, Azone与油酸合用后, 对它们的透皮吸收, 有近似相加的效果, 同时随着Azone 使用比例的增加, 促透作用增强, 对酮基布洛酚进行的透皮
16、吸收显示, A zoneOA 合用其渗透效果比2吡咯烷酮OA合用的效果提高3. 1 倍, 并可缩短到达稳定的时间。3.3 其他方法3. 3.1 脂质体(Liposome) :脂质体由于具有较强的透皮吸收促进作用而主要作为大分子药物的载体。脂质体经皮吸收后通过生物转化释放出其包裹的药物,从而发挥药物作用。与传统的封闭式给药相比,脂质体透皮给药生物利用度高:-干扰素脂质体通过人体皮肤作用的试验表明,以脂质体形式给药的透过率比直接用药透过率提高1. 7 倍。试验表明含有较大比例磷脂的咖啡因脂质体在皮肤中的局部药物浓度比其对应的聚乙二醇(PEG) 载体制剂和水溶液分别高18 和6 倍。由于脂质体只能达
17、到角质层皮肤的较浅部位而不能到达皮肤深部而限制了其在全身治疗中的应用。3. 3.2 - 环糊精(- cyclodextrin ,- CYD) 包含物:将药物制成- 环糊精包含物可增加其溶解性能,从而改变药物在皮肤内的分配,尤其适用于难于通过角质层的水溶性药物。-CYD 经动物试验证明毒性低,用放射性标记的动物试验证明- CYD 可作为糖类被人体吸收21 .22 .23。3. 3.3. 前体药物(prodrug) :前体药物是指将某些药物进行结构改造,形成适宜衍生物,该衍生物具有良好的透皮吸收性,且透皮吸收后可经生物转化生成原来的活性母体药物。将药物转化为前体药物的形式是改善药物透皮吸收特征的一
18、条有效途径。4展望药物的透皮给药虽然有种种优点, 但是药物选择、治疗作用的局限也是客观存在的, 如何使T TS 在治疗中扬长避短, 发挥更大的治疗作用应该是广大专家关注的重点问题,而且动物皮肤毕竟与人的皮肤有所不同, 研究出一种皮肤模型的替代品来更真实地反肤皮映皮肤对药物的通过情况, 这将是一项既艰巨又有意义的任务。许多可透皮吸收的药物尤其是可作为促进剂的药物还有待开发和利用。现代医学也证明, 脐部无皮下脂肪, 屏障功能较弱, 药物易穿过弥散。脐部两侧有腹壁下动脉及丰富的毛细血管网, 而且大部分都汇入上下腔静脉, 在脐部给药的方法可以弥补TTS 只作用于局部而非发挥全身疗效的缺憾。在未来的TT
19、S 研究中, 要更加广泛利用人体这个高效的部位, 它的应用范围会更广, 效果会更理想。在各种促透方法中, 利用促进剂仍然是主要的促透手段, 物理方法虽然可以促进大分子药物的吸收, 但过程较为复杂, 条件要求较高。而前体和脂质体也有自身的局限。所以, 要把多种促透方法联用, 并用新的检测、实验方法和分析技术来阐述其机制或评价效果。当然, 不能单纯认为只有贴敷一种剂型, 还应按照药物各自的特点及理化性, 制成气雾剂、膜剂及一些靠黏膜吸收的剂型。只有这样, 才能发挥药物的最大生物利用度。只有对药物的原方进行化学、制剂学及药动学等方面进行周密的研究之后, 才能使外用制剂趋于完美。 参考文献1 钟江华*
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