1、第五章 中试放大与生产工艺规程,Chapter 5 Scale-ups and manufacture technological rules2013, 4,1618,Pilotscale Experiment Apparatus,Main contents,第一节 中试放大的研究内容第二节物料衡算第三节 生产工艺规程,第一节 中试放大的研究内容,一、中试放大的概念二、中试放大的重要性三、中试放大的前提条件四、中试放大的基本方法五、中试放大的研究内容六、中试放大的研究,一、中试放大的概念,由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由
2、具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。 将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模工业生产中的过程就是放大。,1、什么叫中试放大（Scale up）,中试放大是确定药物生产工艺的最后一个环节，即把实验室中所选择和确定的工艺路线和工艺条件进行工业化生产的考察，为生产车间的设计、施工安装，“三废”防治，制定产品质量和工艺操作规程及中间体控制方法等提供数据方法和资料。,Scale up,1）实验室小试,在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试
3、做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。,2）中试放大,把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大50100倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。,3）制定生产工艺,在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。生产工艺规程,二、中试放大的重要性,一般要经过一个将小型试验放大50100倍的中试放大，以便进一步考察研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，以解决小型实验所不
4、能解决或未发现的问题。 为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!,1. Reasons,1 直接将实验室条件下(玻璃仪器)获得的最佳工艺条件原封不动的搬到工业生产中去，很可能会出现许多料想不到的结果：2 如质量不合格，收率低，甚至可能什么东西都不出。因此，当药物工艺实验的实验室阶段完成以后， 也就是合成工艺路线及基本条件确定后，有必要通过一个中间试验阶段即中试来解决小试存在的缺陷。,原料药和中间体的制备的一般步骤,研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
5、按照原料药的制备应原料药的研发规律，一般步骤：文献查阅小试探索中试研究工业化生产。,Bridge,2. Aim, 验证，复审和完善工作 研究实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求； 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等; 进一步研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，解决小试所不能解决或未发现的问题。,Aim-2, 为大生产做好准备 研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。 说明化学反应本质不会因小试、中试、大生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件则随试验
6、规模和设备等外部条件的不同而又可能改变。,Summary and supplementary,面向技术相关环节: 中试要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。面向市场与各部门: 产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废处理方案和措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。,三、中试放大的前提条件,实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说，中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中试至少要具备下列的条件：
7、1、小试收率稳定，产品质量可靠。2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5、已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。,三、中试放大的前提条件-1,1.小试合成路线已确定，小试工艺已成熟，产品收率稳定且质量可靠。成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可靠等。,三、中试放大的前提条件-2,2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了35批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。2-
8、1) 对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法及要求已确定。2-2) 建立了质量标准和检测分析方法已成熟确定。包括最终产品，中间体和原材料的检测分析方法。,四、中试放大的基本方法, 经验放大法,根据已有操作经验所建立的一些简单粗放的半定性半定量的规律，通过摸索反应器特征，实现逐级放大。 它是目前研究中采用的基本方法。,Principle: 空时得率相等,经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的。通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。,经验放大
9、的原则,1、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应器的高度和直径均放大倍。2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。3、恒定体积氧传质系数放大。4、恒定空气线速度放大。5、恒定体积的空气流量放大。6、恒定搅拌器叶尖速度放大。7、恒定混合时间放大。,经验放大法的前提条件,经验放大法的前提： 放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。,经验放大法的适用情况,经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，
10、化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。, 相似放大法,据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。,相似模拟放大的使用情况,已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。,局限性,应用相似理论进行放大只适用于物理过程的放大。F
11、or examples: Recrystallization, distillation, work ups, etc, 数学模拟放大法,数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。应用电子计算机技术进行放大，未来的发展方向。CASU; Computer Aided Technology Research,建立数学模型的方法,影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。,数学模型的建立,合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。对物理模型进行数学描述，得到数学模型。用计算机研究数学模型各参数变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的
12、定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。,数学模拟的前提和发展方向,数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。精确模拟需要大量基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。, 微型中间装置,用微型装置代替大型中间装置，为工业化生产提供精确的设计数据，优点: 费用省、建设快。一般不作全流程的中试放大(中间试验)，而只做流程中某一关键环节的中间试验，这种方法发展比较快。,五、中试放大的研究内容,中试放大的内容是研究在一定规模设备中
13、的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。2、工艺条件限度实验与过程优化控制。3、原辅料和中间体质量控制。,五、中试放大研究的详细内容,1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质及型式的选择3. 搅拌型式及搅拌速度的考察4. 反应条件的进一步研究5. 工艺流程和操作方法的确定6. 安全生产与“三废”防治措施的研究7. 原辅材料和中间体的质量监控8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算,1. 生产工艺路线的复审,一般情况，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本确定。在中试放
14、大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。 特殊情况：小试确定的工艺路线和以及选定的工艺过程，在中试阶段，出现了难以克服的重大问题，就需要复审或修正实验室工艺路线及其工艺过程，甚至需要重新选择路线，再按新路线放大。 如 法莫替丁第三步中间体（固化反应）的合成,Example-1,Preparation and purification of chlormethineEthanol as solventEtOH + Dichloromethane,Example-2,Preparation of paracetaolElectrolysis of nitrobenzene Catali
15、zed hydrogenation,2. 设备材质及型式的选择,开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式，并考查是否合适； 尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。For example: DMSO: Water content 90%!Page 150,氟罗沙星合成第4步中间体的制备,先将无水氯化锌投入硼酸、醋酐中 ，反应为剧烈放热反应，经试验搅拌转速应控制在15转/分左右，否则易发生冲料、溢料现象。此反应半小时后，在经过沸腾下回流反应1.5小时。,氟罗沙星合成中第4步中间体的制备,反应液降温，投入中间体N-氟乙基酯，进行回流反应5小时，此反应搅拌转速应控制在60转/分左右，无论快或
16、慢都会对反应产生不利影响，造成收率低，反应不完全等。,4. 反应条件的进一步研究,实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求。应该就其中主要影响因素，如热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。,主要影响因素,反应条件的选择可以用正交实验来选定。,Example: Synthesis of Sulfamethoxydiazine,Old Conditions: temperature = 140, Pressure =106Pa; MeONa = 20%Improved conditi
17、ons: T = 140, P =1 atm,甲氧基乙醛缩二酯,5. 工艺流程和操作方法的确定,在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑反应与后处理的操作方法如何适应工业化生产的要求;特别要注意缩短工序，简化操作; 研究采用新技术、新工艺、新设备，以减轻劳动强度提高劳动生产率;,确定最终工艺流程和操作方法,最后通过中试放大确定生产工艺和生产操作方法。 越简单越好，越明确越好。,Example,小试: o-Vinalin + water + 18%NaOH and Me2SO4 were added alternatively, with complex work-ups, Yield
18、 = 83%中试: o-Vinalin + water + 1 Me2SO4 + PTC , then 40 % NaOH was added drop wisely, yield = 90%.,6. 安全生产与“三废”防治措施研究,小试时：物料少，对安全及“三废”问题; 可以有时时也只能提出设想 中试时：物料数量增大，安全及“三废”问题就显现出来, 因此，在这个阶段，对易燃、易爆和有毒物质的安全生产与劳动保护问题进行研究，提出妥善的安全技术措施。 如: 法莫替丁的第一步合成反应。,7. 原辅材料和中间体的质量监控,1）原辅材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 为解决生产工艺和安全措施中的问
19、题；须测定某些物料的性质 和 化工常数 如比热、粘度、爆炸极限等。,2）原辅材料、中间体质量标准的制订原辅材料、中间体质量标准在小试未制订或已制订但不完善时，应依据中试放大阶段的实践经验进行修改或制订。,8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算,生产周期：从合成的第一步开始，到最后一步反应得成品为止，即生产一个批号产品所需要的时间总和，以天数计。,消耗定额：生产1kg成品所消耗各种原材物料的公斤数 = 成品/物料总和(kg/kg)。,原料成本：生产1kg成品所消耗各种原材物料价值总和 = 物料价值总和/成品(元/kg)。,操作工时：每一操作工序从开始至终了的实际作业时间，以小时计 。
20、,Scale-up procedures of raw materials and intermediates,5. Formal experiment including the following: 1) Verifying the routing, stabilizing the yields. 2) Verifying the practice in the lab research. 3) Establishing the purification methods.4) Verifying the recycling method of solvent. 5) Verifying s
21、pecial industrial process.6) Looking heat effect of each steps in detail. 。7) Establishment of safety procedures. 8) Preparing the intermediates and products for more than 35 batches, accumulating the data, enrich the data for the scale-ups.,第二节 物料衡算,目的：摸清生成的气体、液体、固体混合物中各种化学组分的定性、定量分析工作。 了解物料消耗定额，挖掘
22、潜力； 提高收率，使收率达到最大值； 平衡设备生产能力； 为副产物的回收与综合利用、“三废”防治提供依据。 据此，可采取有效措施，进一步改进生产工艺，提高产品的质量和收率。,一、物料衡算的理论基础,1. 物料衡算的理论基础 - 质量守恒定律 Law of conservation of mass基本关系式为：反应前的物料总和 = 反应生成的目的物 + 其它产物的重量,2. 物料衡算的两种情况,1） 一种是-对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出另一些不能直接测定的物料量，利用计算结果，可对生产情况进行分析，做出判断，提出改进措施。2）另一种是-为了设计一种新的设备和装置，根据设计任
23、务，先作物料衡算，求出各个主要设备的进出物料量，然后再作能量衡算，求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个工艺流程。,二、确定物料衡算的计算基准及 每年设备操作时间,1. 物料计算的通常基准： 1) 以每批操作为基准，适于间歇操作，2) 以单位时间为基准，适于连续操作，3) 以每kg产品为基础，确定原辅材料的消耗定额。,一般每年设备正常开工生产天数以330天计算，其余为检修时间； 对于工艺技术不成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少时间； 连续操作设备可以按每年70008000小时计算； 特殊情况: 具体问题 具体分析,2. 每年设备操作时间,三、收集有关计算数据,，,1. 计算数据
24、以及相关概念 反应物配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品的浓度、纯度和组成，车间总产率，阶段产率，转化率，收率等。,（1）转化率,以XA表示转化率,（2）收率 以百分率表示，用符号Y表示,（4）车间总收率 Y=Y1Y2Y3,（3）选择性,各种主、副产物中，主产物所占分率或百分率 可用符号表示,Y=X,3. 物料计算步骤,收集和计算所必需的基本数据 列出化学反应方程式，包括主、副反应，流程图 选择物料计算的基准 进行物料衡算 列出物料衡算表：包括 输入与输出物料平衡表 “三废”排量表； 计算原副料消耗定额,一、生产工艺规程定义和作用,-把生产工艺过程的各项内容归纳成文件形式，即称为生产工艺规程
25、。 工艺规程是技术管理工作的基础，是指导生产的重要文件，是企业内部各有关部门遵循的技术准则，是组织生产的主要依据，更是企业的核心机密。,1、什么是生产工艺规程？,第三节 生产工艺规程,1）生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 2）生产工艺规程也是生产准备工作的依据 3）生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术文件,为了加强以质量为中心的技术管理，必须认真编制各个产品的生产工艺规程。,2. 为什么要制订生产工艺规程,二、制定生产工艺规程的原始资料和内容,1. 产品概述 2. 原辅料和包装材料质量标准及规格 3. 化学反应过程及生产工艺、设备流程图 4. 工艺过程 5. 中间体和半成品
26、的质量标准和检验方法 6. 技术安全与防火、防暴 7. 资源综合利用和“三废”处理,生产工艺规程的原始资料和内容,8. 操作工时与生产周期9. 劳动组织与岗位定员10. 设备一览表及主要设备生产能力11.原材料能源消耗定额和生产技术经济指标12. 物料平衡13. 附录(有关常数及计算公式等),1. 工艺规程的制订及其执行的严肃性 对于新产品的生产，一般先制订临时工艺规程， 经过试车阶段的调整及生产稳定后再制订正式的工艺规程。 制订好的工艺规程应严格执行，不经批准，不得擅自修改。 因为工艺规程是药物生产技术和实践经验的总结 按规定执行工艺规程可保证安全生产，可得到规定的技术经济指标和合乎质量标准
27、的产品。,四、工艺规程的制订与修改,2. 工艺规程应定期修改,因为技术是不断发展的，应积极研究采用新工艺、新技术、新设备，不断完善工艺规程。 新工艺、新技术、新设备的采用也应像新产品的投产一样，经过一系列的实验，成熟以后再编写新工艺规程，以代替旧的工艺规程。实例： VC （1957）,实例1：维生素C的工艺改进过程,从1957到1989经历了下述过程： “液体糖氧化”、“高浓度发酵”、“单酮糖再酮化”、“发酵一勺烩”、“低温水解转化”以及“二步发酵工艺”等一系列工艺改革 使抗坏血酸的收率由小试和中试的40%，提高到1989年的70%以上。简化了工艺，降低了生产成本。,实例2：Aspirin:
28、生产工艺流程框图,Aspirin: 生产工艺流程简图,The End！,活性艳红X-3B生产工艺流程图,补充知识：反应器 Reactors,不同反应器在结构和操作方式上具有不同特点。根据反应器结构和操作方式特征，从不同角度进行分类。1 根据反应器的操作方式分类2 根据催化剂分类3 根据流体流动或混合状况分类4 根据反应器结构特征及动力输入方式分,大型反应器,EM型均质反应器,1-5l0双层玻璃反应釜,1 根据反应器操作方式分类,根据反应器操作方式不同，可分为间歇式反应器、连续式反应器和半连续式(流加式)反应器。,间歇式反应器,反应物料一次性加入、一次性卸出，反应器内物系的组成仅随时间而变化，属
29、于一种非稳态过程。,Feature and usages,1）反应过程中，CA、xA、反应速率（-rA）是时间的函数。随时间变化，是一个不稳定过程；2）物料在器内混合均匀，釜中任一微元的组成即可代表全釜的组成，即空混=；3）所有物料在反应器中的停留时间是相等的，即返混=0；4）操作弹性大，灵活性大，主要用于液相反应；5）不易自控，每批产品质量容易不均，占用劳力多，不易大规模生产。用于多品种、小批量、反应速率较慢的生产过程，如试剂、医药、染料等，可经常进行灭菌操作。,间歇式反应器,连续式反应器,反应器主体外有夹套用以加热或冷却器内物料，装有可调速的搅拌器，上端有连续进料口，下端有连续出料口。另有
30、测温点和压强表等。,Feature and usages,反应器内任何部位的物系组成均不随时间变化，故属于稳态操作。其特点是原料连续流入反应器，反应产物则连续从反应器流出。连续操作反应器一般具有产品质量稳定、生产效率高等优点，适合于大批量生产。,连续式反应器,流加式反应器,半间歇半连续操作系指原料与产物只有其中一种为连续输入或输出，而其余则为分批加入或输出的操作，相应的反应器称为半连续式反应器或流加式反应器。同时兼有间歇操作和连续操作某些特点。,2 根据催化剂分类,催化剂包括一般催化剂和生物催化剂（酶和细胞），相应地，生物反应器也可以分为酶反应器和细胞反应器。,酶反应器,酶催化反应与一般的化学
31、反应并无本质的区别，催化剂本身不会因为反应而增加，但是酶催化反应的条件更加温和。酶催化反应器的结构往往与化学反应器类似，且通常不需要太高的温度和压力。游离酶催化常采用搅拌罐反应器，固定化酶催化除了搅拌罐反应器外，常选择固定床反应器，近年来，酶膜反应器的应用正在日益增多。,细胞反应器,根据细胞类型分为微生物细胞反应器(通常称为发酵罐)、动物细胞反应器和植物细胞反应器。,细胞反应器的特点-1,根据不同类型细胞的生理特点，对反应器也有不同的要求。例如，动植物细胞是好氧的，同时对剪切力又非常敏感，在设计反应器时如何在氧传递和剪切力之间的矛盾找到一个平衡点就成为要考虑的首要问题；植物细胞培养可能需要可见
32、光，就要采用光生物反应器。,细胞反应器的特点-2,细胞培养过程是典型的自催化过程，细胞本身既是催化剂，同时又是反应的主要产物之一。因此，催化剂的量是随反应的进行而不断增大的。对于这种活的催化剂，在反应过程中保持细胞生长和代谢活性是对反应器设计的最基本要求。,3 根据流体流动或混合状况分类,CSTR 与 PFR 为两种理想的流动模型；后者为非理想的混合状态。,全混流（CSTR）,全混流（CSTR）是连续反应器的一种理想的流动模型：反应器内的流体在各个方向完全混合均匀；其主要特征是反应物加入到反应器中，同时反应产物也离开反应器，并保持反应体积不变，其过程是一物系中组成不随时间改变的定态过程；,平推
33、流、活塞流或柱塞流（PFR）,连续反应器的另一种理想的流动模型则是通过反应器的所有物料以相同的方向、速度向前推进，在流体流动方向上完全不混合，而在垂直于流动方向的截面上则完全混合，所有微元体在反应器中所停留的时间都是相同的，这种流动模型称为平推流、活塞流或柱塞流（PFR）。,非理想流动（混合）模型,实际反应器内流体流动方式往往介于上述两种理想流动模型之间，称为非理想流动(混合)模型。非理想生物反应器需要考虑流动和混合的非理想性，如：流体在连续操作反应器中的停留时间分布、微混合问题、反应器轴向或径向扩(弥)散及反应器操作的震荡问题等。间歇操作的非理想生物反应器则需要考虑混合时间、剪切力分布、各组分浓度及温度分布等复杂问题。,4 根据反应器结构特征分类,反应器的主要结构特征包括：外部形状，内部结构，,各种形状反应器的特征,釜式生物反应器能用于间歇、流加和连续所有三种操作模式，而管式、塔式和生物膜反应器等则一般适用于连续操作的细胞反应工程。它们之间的差别主要反映在其外形（长径比）和内部结构上的不同。,5 根据反应器动力输入方式分类,动力输入方式：机械搅拌；气流搅拌；液体环流搅拌等。,三种主要反应器的特征,机械搅拌反应器采用机械搅拌实现反应体系的混合。气流搅拌反应器以压缩空气作为动力来源。而液体环流反应器则通过外部的液体循环泵实现动力输入。,The End！,
