1、中国胃肠间质瘤诊断治疗共识最新版本来啦，速度收藏！干货满满，胃肠间质瘤诊治还有啥疑问，戳这里！来源丨肿瘤综合治疗电子杂志近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对 GIST 临床诊疗实践产生重要影响。为了进一步推动我国 GIST 的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在 2013 年版共识基础上，形成了中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017
2、 年版） ，现予公布。1 病理诊断原则 1.1 GIST 的定义GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达 CD117 和 DOG1 阳性，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有 c-kit 或血小板源性生长因子受体 多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS 及 PIK3CA 等基因突变等。1.2 对标本的要求手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在 30 分钟内送至病理
3、科，采用足够的中性 10%福尔马林液（至少 3 倍于标本体积）完全浸泡固定。对于直径2 cm 的肿瘤组织，必须每隔 1 cm 予以切开，达到充分固定。固定时间应为 1248 小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。1.3 GIST 的病理诊断和辅助检测基本诊断组织学上，依据瘤细胞的形态可将 GIST 分为 3 大类：梭形细胞型（70%） 、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%） 。即使为同一亚型，GIST 的形态在个例之间也可有很大的差异。除经典形态外，GIST 还可有一些特殊形态，少数病例还可见
4、多形性细胞，尤多见于上皮样 GIST。间质可呈硬化性，可伴有钙化，特别是小 GIST，偶可呈黏液样等。此外，发生于小肠的 GIST 内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结（skeinoid fiber） ，对诊断也具有一定的提示性意义。靶向药物治疗后的 GIST经靶向药物治疗以后，GIST 可发生坏死和（或）囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应。近年来，经靶向治疗后再经手术切除的 GIST 标本也逐渐增多，对这类标本推荐的组织学疗效评判标准为：轻微效应，0%10% ；低度效应，10%且50%；中度效应，50%且90%；高度效
5、应，90%。但是组织学评估疗效与 GIST 预后的相关性尚有待于更多病例的积累和研究。GIST 的免疫组化GIST 的免疫组化检测推荐采用 CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶 B（SDHB ）及 Ki67 标记，可酌情增加 SDHA标记。CD117 和 DOG1 建议加用阳性对照。GIST 的分子检测应在符合资质的实验室进行分子检测，推荐采用聚合酶链式反应（polym-erase chain reaction，PCR）扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。GIST 的分子检测十分重要，有助于疑难病例的诊断、预测分子靶向药物治疗的疗效及指导临床治疗。专家委员会推荐存在下
6、列情况时应进行分子检测：疑难病例应进行 c-kit 或 PDGFRA 突变分析，以明确 GIST 的诊断；术前拟行分子靶向药物治疗者；所有初次诊断的复发和转移性 GIST，拟行分子靶向药物治疗；原发可切除 GIST 手术后，中-高度复发风险，拟行分子靶向药物治疗；鉴别野生型 GIST；鉴别同时性和异时性多原发 GIST；继发性耐药需要重新检测。检测基因突变的位点，至少应包括 c-kit 基因的第9、11、13 和 17 号外显子以及 PDGFRA 基因的第 12 和 18号外显子。对于继发耐药的患者，应增加检测 c-kit 基因的第 14 和 18号外显子。原发 c-kit 基因突变可表现为多
7、种突变类型，其中缺失突变约占 50%，特别是 557-558 缺失突变，其生物学行为较非缺失突变更差，表现为自然预后差、伊马替尼治疗有效时间相对较短等。明确外显子 11 具体突变类型，对评估肿瘤的生物学行为、制订整体治疗策略具有一定价值。因此，分子检测报告中应对 c-kit 基因外显子 11 突变的具体类型加以描述。BRAF 突变在少数野生型 GIST 中可检测到，其可能作为野生型 GIST 的一个特殊亚组，BRAF 抑制剂治疗该类患者仅有个案报道，且总体突变率低，不推荐将 BRAF 基因突变检测作为常规检查。目前二代基因测序（next generation seque-nc-ing，NGS）
8、与液体活检在 GIST 领域中的报道较少。但有少数研究发现其可检测到少见突变类型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。鉴于 NGS 和液体活检的可靠性和临床价值尚有待于进一步评估，故这两种技术不能取代直接测序用于原发 GIST 的分子检测。但对于进展期 GIST，尤其是继发耐药病例，推荐NGS 与液体活检可用于探索性研究。GIST 的诊断思路和标准从事 GIST 病理诊断的病理医生不仅要熟悉 GIST 的各种形态学表现，也要了解各种易被误诊为 GIST 的肿瘤。免疫组化检测强调联合使用 CD117 和 DOG1 标记：对于组织学形态符合 GIST 且 CD117 和 DOG1 弥漫
9、（）的病例，可以作出 GIST 的诊断；形态上呈上皮样但 CD117（） 、DOG1（）或 CD117弱（） 、DOG1（）的病例，需要加行分子检测，以确定是否存在 PDGFRA 基因突变（特别是 D842V 突变） ；CD117（） 、DOG1 （）的病例首先需要排除其他CD117（）的肿瘤，必要时加行分子检测帮助鉴别诊断；组织学形态和免疫组化标记均符合 GIST，但分子检测显示无 c-kit 或 PDGFRA 基因突变的病例，需考虑是否有野生型 GIST 的可能性，应加行 SDHB 标记，表达缺失者应考虑SDHB 缺陷型 GIST，表达无缺失者应考虑其他野生型 GIST的可能性，有条件者加
10、行相应分子检测；CD117（） 、DOG1 （）的病例大多为非 GIST，在排除其他类型肿瘤后仍考虑为 GIST 时，需加行分子检测。GIST 的病理诊断思路参见图 1。1.4 野生型 GIST野生型 GIST 指的是病理诊断符合 GIST，但分子检测无 c-kit/PDGFRA 基因突变者。约 85%的儿童 GIST 和 10%15%的成人 GIST 为野生型 GIST。根据是否有 SDHB 表达缺失，野生型 GIST 大致可分为两大类：SDH 缺陷型 GIST，包括 SDHA 突变型、散发性GIST、Carney 三联征相关性及 Carney-stratakis 综合征相关性；非 SDH
11、缺陷型 GIST，包括 BRAF 突变、型神经纤维瘤病（NF1）相关性、K/N-RAS 突变及四重野生型（quadrupleWTGIST）等，参见图 2。SDH 缺陷型 GISTSDH 缺陷型 GIST 约占野生型 GIST 的 50%，包括：无综合征相关的 SDH 缺陷型 GIST：发生于儿童和青年人，女性多见。肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，约 50%的病例于淋巴管内可见瘤栓，约 10%的病例于区域淋巴结内可见瘤转移，免疫组化标记显示瘤细胞可表达 CD117 和 DOG1，但 SDHB 表达缺失。分子检测显示约 50%的 SDH 亚单位（SDHA
12、、SDHB、SDHC 或 SDHD）功能丧失性胚系突变，其中约 30%为 SDHA 突变（多为胚系突变） ，免疫组化 SDHA 失表达，20% 为 SDHB、SDHC或 SDHD 突变。余 50%的病例 SDHC 促进子高甲基化和 SDH 复合体表观基因沉默，常过表达胰岛素样生长因子受体 1R（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R） 。Carney 三联征相关性 GIST（Carney Triad）：无家族性，可伴发肺软骨瘤（常为多灶性）和肾上腺外副神经节瘤，仅 22%的患者同时合并三种肿瘤，53%的患者同时有 GIST 和肺软骨瘤，24%的患
13、者同时有 GIST 和副神经节瘤。其他可伴发的肿瘤包括嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤及食管平滑肌瘤。由 SDHC 甲基化所致，标记 SDHB 为阴性，标记SDHA 为阳性。Carney-stratakis 综合征相关性 GISTCarney-stratakis 综合征相关性 GIST 是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。由 SDHB（10%） 、SDHC（80% ）及 SDHD（10% ）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达丢失，标记 SDHB 为阴性。BRAF 突变型 GIST占野生型 GIST 的 3%7%，好发于小肠（56%） ，其次为胃（22%） 。组织形态上多为梭形细胞型，免疫
14、组化标记仍显示 CD117（） 、 DOG1（） 。分子检测显示 BRAF 基因15 号外显子（p.V600E）突变。少数情况下为伊马替尼（IM）耐药性二次突变。NF1 相关性 GISTGIST 在 NF1 患者中的发生率为 7%。NF1 相关性 GIST 患者年龄相对较小，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，伴有 Cajal 间质细胞（ ICC）增生。分子检测显示 NF1功能丢失性胚系突变，但突变无热点集中现象，可为插入/缺失或框内移位突变、错义突变。K/N-RAS 突变型 GIST原发耐药 GIST 或 KIT/PDGFRA 突变型 GIST 可发生 RAS突变。四重野生型 GIST极为
15、罕见，可过表达分子标记 CALCRL 和 COL22A1，或涉及酪氨酸和细胞周期依赖激酶（NTRK6 和 CDK6）以及ETS 转录因子（ERG）等基因，尚有待于进一步研究。其他类型包括 PIK3CA 突变和具有 ETV6-NTRK3 融合基因等。1.5 小 GIST 和微小 GIST直径2 cm 的 GIST 统称为小 GIST，直径 1 cm 的 GIST定义为微小 GIST（micro-GIST） ，其中的大多数病例为偶然发现。尽管大多数小 GIST 或微小 GIST 病例在临床上呈良性或惰性经过，但确有极少数病例显示侵袭性行为，尤其是核分裂象计数5/50 HPF 或10/50 HPF
16、者。1.6 原发完全切除 GIST 的危险度评估GIST 的危险度评估适用于原发完全切除的 GIST。下列几种情形不适合进行危险度评估：各类活检标本，包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检及内镜活检等；已发生复发和（或）转移的 GIST；经过靶向治疗的 GIST。原发可切除 GIST 术后复发风险评估系统包括美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH） （2008 改良版） 、WHO（2013 年版） 、美国国防病理学研究所（Armed Forces Institute of pat-ho-logy，AFIP）标准、美国国立综合癌症网络（National C
17、omprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2016 年第 2 版） 、热点图及列线图，参见表 15 和图34。鉴于便捷性与操作简单性，CSCO 胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用稍作修改的 NIH 2008 改良版，可能更适合亚洲人种。没有一种评估系统是完美无缺的，各单位可结合本单位具体情况选择。关于核分裂象计数，现有评估系统均采用 50 HPF，但各单位使用的显微镜目镜有所不同。专家组建议采用 5 mm2，如果对应多数单位现在使用的显微镜（目镜 22 mm） ，实际计数 21 个 HPF（10 mm2 为 42个 HPF） 。此外，对 GIST 危险度的评估，临床和病
18、理可有不一致的情形，从事 GIST 靶向治疗的临床医生应综合临床、影像及病理等各方面的资料进行分析和研判。需要注意的是，SDH 缺陷型 GIST 与普通型 GIST 有所不同，核分裂象不能作为危险度评估指标。核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长，故需长期随访。1.7 规范 GIST 病理诊断报告病理报告应该规范化，必须准确地注明原发部位、肿瘤大小、核分裂象计数（/50 HPF ）及肿瘤破裂等情况；应附有免疫组化检测结果，分子病理学检测结果可另附。GIST 病理报告请见文末附件。 2 外科治疗原则 2.1 活检活检原则评估手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除。对于大多数可完整切除的 GIST，术前不推荐进行常规活检。如果需要进行术前药物治疗，应行活检。需注意，不适当的活检可能引起肿瘤破溃、出血，增加肿瘤播散的危险性，应慎重。活检适应证需要联合多脏器切除者，或术后可能明显影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，
