1、药物与肾脏,阎敏 副主任药师中南大学湘雅医院药学部,内 容 提 要,2,肾功能不全的用药原则和方案调整,一、药源性肾疾病,肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官，随着各种抗生素等化学药物和中药的广泛应用或滥用，药源性肾脏损害屡见不鲜。 所以，提高对药物肾毒性的认识，正确合理地用药，尽量避免毒副作用及减少药源性肾损害的发生有十分重要的意义。,药源性肾损伤日趋严重,美国55个中心报告：药物引起的急性肾衰竭占18.3%；1988年-1999年：急性肾功能衰竭（ARF）194例中药物相关者占29.9%； 1990年1月-2001年12月：104例中37.5%与药物因素相关 （北京大学第一医院资料）。200
2、1年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。,肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害,肾脏血流丰富：占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。细胞表面积大：内皮细胞和肾小管上皮细胞；药物性抗原抗体复合物、毒性物质逆流倍增系统的作用独特：逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物肾脏氧耗量大：重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量也随之增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。,肾脏病变时药代学特点,肾病综合症时药代学特点：肾血流不足，肾缺血造成药物的肾毒性增加。药物与血浆蛋白结合降低，游离部分增加，从肾
3、脏的排泄增加。老年人肾储备力减退：肾细胞衰老，超微结构发生变化，线粒体功能低下，酶系统功能紊乱，潜伏性的肾脏病变。清除能力减低，肾毒性药物的敏感性增高肾功能衰竭使药物半衰期延长：ARF、CRF有效滤过压下降和滤过面积的减少，药物从肾排泄障碍，增加了血药浓度。这不仅增加药物的肾毒性，所用药物的各种药理学作用都会增加。,药源性肾损害的发病机理,直接肾毒性作用：与用药剂量和疗程呈正相关。直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。免疫反应：与药物剂量无关，包括过敏反应（青霉素、磺胺类引起急性间质性肾炎）和抗原抗体复合物（
4、青霉胺致肾脏的损害）的作用。梗阻型肾损害：抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等梗阻性肾脏病变。诱发及加重因素：原有慢性肾功能衰竭（CRF）、动脉粥样硬化和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等急性肾小管坏死（ATN）发生率增高。,多种类型肾损害交叉、混合存在,常见有肾损害倾向的药物分类,抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。生物制品: a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。抗肿瘤药: 顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。重金属: 汞、铅、锂、金、砷等。利尿剂:氨苯蝶啶
5、、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。抗惊厥药: 苯妥英钠、卡马西平等。止痛剂:吗啡、哌替啶等。免疫抑制剂: 环孢素、他克莫司等。抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。中草药及中药制剂 :含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。,药物性肾损害的诊断,用药史: 种类、剂量、疗程全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，特别是慢性药源性肾疾病（DIN），比较隐袭、不典型、易忽视。肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结晶尿,原因不明的水肿,原因不明的高血压等。实验室检查:尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DIN早期敏感指标
6、。近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿肾活检 如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。,治疗原则,停用或减量肾毒性药物。多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。针对活性氧（ROS）系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。必要时以透析疗法挽救病人生命。应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。ACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用,预防原则,严格掌握药物使用的适
7、应症，防止滥用或用药种类过多。对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓度。加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B
8、,特 点,约90%以上以原形经肾小球滤过排出其经肾小球过滤后，积聚在肾小管细胞溶酶体内，与磷脂和核酸结合，使肾小管细胞结构和功能受损，导致急性肾小管坏死。正常其半衰期为2-3h，当肾功能减退时显著延长。血液透析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对其清除作用较弱。 (耳毒性! ),特 点,与剂量和疗程相关毒性的大小顺序： 新霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星临床特点：用药后57日起病，710日肾毒性最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（2-5周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁、钙、钾血症病理：急性肾小管坏死（ATN）,易感因素,用药的剂量和持续时间 ：大剂量、较长时间（大于1
9、0日）及重复用药 高龄 原已存在肾脏疾病 原已存在肝功能不全 合并应用其他肾毒性药物 水、电解质紊乱：脱水、血容量减少、低钠、钾或低镁血症 利尿剂尤其是襻利尿剂合用肥胖,防治措施,用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状态及低钾血症、低镁血症。 对高龄患者需慎用注意患者原有无肝、肾病变尽量选用肾毒性较小的抗菌药物。根据肾功能及血药浓度来调节用药剂量。延长给药间期。不与有肾毒性的药物合用。对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液。ARF时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的支持治疗，必要时予透析治疗。 钙是一种氨基糖苷类抗菌药物与生物膜结合的有效竞争抑制剂。实验研究证实，
10、钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性，保护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,特 点,主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积。 无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎，也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。与药物剂量无关发生率1%-2%多为可逆性停药可痊愈，若ARF，则需透析和短期用糖皮质激素治疗 。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,特 点,主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄代头孢：头孢噻啶（先锋霉素）、头孢噻吩钠（先锋霉素）、头孢孟
11、多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-8克，可致ARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。 在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。肾功能不全病人使用应调整药物剂量。头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用头孢菌素类。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,喹诺酮类,对G-杆菌的高抗菌活性，与氨基糖甙类及内酰胺类抗生素很少有拮抗作用等特点，使它在治疗泌尿系统感染方面有着举足轻重的地位。无论是第一代萘啶酸，还是第二代吡哌酸、第三代含
12、氟的喹诺酮类衍生物（环丙、左氧、氟罗等）、第四代氟喹诺酮类（格帕沙星）在肾功能严重受损时要慎用。产生结晶尿，尤其在碱性尿液中更易发生第四代氟喹诺酮类如莫西沙星从肝脏排泄52%，肾脏排泄48%。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,主要在肾脏排出，尿中含量高，但尿内溶解度低，可在尿路形成结晶,阻塞性肾损害：尿路刺激症状、肾绞痛、血尿、少尿或无尿，严重者引起ARF,与血浆蛋白结合起半抗原作用，引起过敏反应或抗原抗体反应,急性间质性肾炎或肾病综合征,G-6-PD 缺乏者溶血性贫血,血红蛋白尿，严重时表现为ARF,防治措施,用药期间应多饮水:每天
13、3升以上碱化尿液: pH 7.15, 可增加磺胺嘧啶溶解度20倍以上。使用易溶的磺胺药（如SMZ+TMP）过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素，必要时行血液透析治疗。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,De Vriese An S 等分析法文、英文文献报道48例RFP所致ARF ：急性肾小管坏死：37例（77%），几乎都伴有溶血性贫血或血小板减少性紫癜。（Am J Kidney Dis1998; 31: 108115 ）Covic A 等分析 60 例 服RFP致ARF自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总胆红素增
14、高，间接胆红素增高、血红蛋白尿 网织红增高54 (96%) 无尿, 无尿平均持续11.47 days。 4例肾小管间质肾炎，1例肾小管坏死，未有肾小球损害的报道。死亡率:1.6%. 利福平致急性肾衰在30天内恢复为40%，90天内达96%。（Nephrol Dial Transplant1998; 13: 924929）,机 制,尚未明，可能与利福平相关抗体的产生有关文献报道， 利福平治疗肺结核过程中出现抗利福平抗体，抗利福平相关抗体滴度高低与利福平副反应的发生呈正相关。,利福平引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死利福平肾损害多在大剂量间歇疗法或停药后再次服用时发生。停药时间3日至10
15、年不等。起病最早可在再次服药后半小时，多数为数小时或数日，也有迟至10日以后者。,诊断依据,服用RFP 2-3天内出现流感样症状，胃肠道症状肾损害：少尿、ARF血液系统表现: 自身免疫性溶血、血小板减少、贫血、DIC等肝损害利福平抗体（+）,治疗立即停用利福平按ARF处理对抗RFP抗体滴度高的可考虑血浆置换。激素和免疫抑制剂：对新月体肾炎和急性间质性肾炎可应用。预 后 新月体型尽管透析能改善症状，但预后仍差；而急性肾小管坏死，肾功能多可恢复。,抗菌药物引起的肾损害,氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类氟喹诺酮类磺胺类药物 利福平 二性霉素B,肾损害发生率：5%-80 %临床表现：肾功能不全； 肾小管功
16、能损害：远端肾小管酸中毒和肾性尿崩症； 尿钾排泄增多，低钾血症；尿镁排泄增多，低镁血症。机制：直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管及血管内皮细胞。预防：避免发生两性霉素B 肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。盐负荷：在使用二性霉素B 之前或过程中补足生理盐水使用两性霉素B 其他剂型，如两性霉素脂质体。或对一些真菌感染可选用非二性霉素B 的其他抗真菌药。病程：停药后通常可恢复。但若再使用，又会发生肾功能不全。,抗病毒药物引起的肾损害,阿昔洛韦,静脉使用阿昔洛韦 使得阿昔洛韦快速从尿中排泄(通过肾小球滤过和小管分泌），但尿内溶解度低。特别在没
17、有充分水化时，可在小管形成结晶，导致小管内阻塞，阻塞周围间质炎症。 临床特点：在使用阿昔洛韦时即出现恶心、腰痛 或侧腹痛 、血尿。尿检可发现针样阿昔洛韦结晶（偏振光显微镜）。非少尿急性肾功能损害。治疗：停药后4-9天肾功能可完全恢复 。充分水化后利尿（襻利尿剂），在使用利尿剂时要注意补足液体预防：在静脉使用阿昔洛韦前充分水化和减慢药物输注时间（1-2小时）。口服阿昔洛韦耐受性好，较少肾损害。,造影剂引起的肾损害（Radiocontrast-induced nephropathy，RCIN）,RCIN定义及临床表现,RCIN是指使用静脉造影剂后引起的急性肾功能下降（排除其他原因）。临床表现轻重不
18、一，多在造影后2448小时内出现。轻者仅有蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿及肾功能减低（大多是轻度和暂时，在35天开始恢复，710天恢复到原水平）。重者可发生急性肾功能衰竭，尤其在造影前Scr超过4mg/dl（352molL）， Scr可快速升高 5mg/dl （440molL），甚而需要透析。不可逆肾衰罕见，与原有肾脏损害有关。,RCIN发病率,各家报道不一，0%50%，与研究设计、造影方式、判断标准不同等有关。据报道，血管造影后RCIN 发生率在肾功能正常人群中为0.6 % 1.4% ，在糖尿病和原有肾功能不全病人中达90%。,RCIN发病机理,确切机理尚未清楚，可能的机制有：直接肾毒性 ： 临
19、床观察和动物实验均发现，静脉注射造影剂后，尿酶排出增加，尿钠排泄分数和尿白蛋白排泄分数均增加。电镜下观察到近端肾小管上皮细胞空泡形成。体外肾小管细胞培养进一步证实，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。肾缺血、缺氧：可由肾血流量改变、红细胞形态和携氧能力改变及肾内血流由皮质转向髓质引起。肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，可和TH蛋白相互作用形成管型，可能造成肾小管内梗阻。在多发性骨髓瘤病人，高钙血症、尿轻链蛋白排出增加等更易招致肾小管阻塞。大部分造影剂有促进尿酸排泄作用，尿酸结晶曾被认为是肾小管阻塞的原因之一。免疫因素：有人曾在造影后发生肾功能衰竭患者血中检测出免疫球蛋白(Ig)M 型抗造影剂抗
20、体示可能有免疫机制介入。,RCIN危险因素(1),由多种危险因素造成，这些因素有时并非单独存在。原有肾脏损害：是最主要的危险因素。在RCIN 患者中，60% 病人有原发性肾损害Scr 1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR133. 6molL)造影后发生肾功能减退的危险性为Scr正常者的2.9倍以往认为糖尿病是RCIN的一个危险因素。最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后肾功能不全的发生直接与当时肾功能损害程度有关 ：肾功能正常的糖尿病患者发生RCIN 的机会并不多，但伴有中度肾功能不全的糖尿病病人，RCIN发生率高达50% 。Scr397.8 molL 的糖尿病患者在使用造影剂
21、后几乎都发生急性肾衰。,RCIN危险因素(2),肾灌注减少：如充血性心力衰竭或低血容量。 禁水是作尿路造影前常规准备方法，胆道造影前常需服用泻药、清洁灌肠及限制水分摄入，这些都可造成体内脱水。在原有肾功能不全者，禁水非但不能使造影良好，而且可使RCIN的发生率增加。大剂量造影剂：造影剂剂量过大、3天内应用2种造影剂其它：高龄(年龄60岁)、 高血压、蛋白尿、肝功能异常、高尿酸血症、造影剂腹主动脉注射等亦被列为危险因素。,预 防,最好的治疗RCIN的方法是预防。若临床许可，尽可能选用超声、MRI或不用造影剂的CT检查，特别是高危患者。造影剂：尽可能使用小剂量，并防止短时间内（4872hrs）重复
22、使用。防止容量不足或同时使用NASIDs。静脉使用生理盐水水化或碳酸氢钠抗氧化：乙酰半胱氨酸低或等渗非离子型造影剂的使用,造影剂的选择,非离子低渗（600 to 850 mosmol/kg）或等渗（大约 290 mosmol/kg）造影剂：减少RCIN发生率离子低渗造影剂碘克酸（ioxaglate）与离子高渗造影剂相比，RCIN发生的危险减少目前少有各种造影剂之间直接对比 在高危患者（如SCr 1.5 mg/dL (132 mmol/L) 或 GFR 1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR60 mL/min . 1.73 m2，应采取以下措施：尽可能选用超声、MRI或不用造影剂
23、CT检查，使用低剂量造影剂；低或等渗非离子型造影剂的使用；防止短期内重复使用 （如48小时内）防止容量不足或同时使用NASIDs。若无扩容禁忌，推荐早造影前和后几小时使用等张静脉输液,抗肿瘤药引起的肾损害,抗肿瘤药物的肾毒性,肾功能损害和出血性膀胱炎1 顺铂（顺氯氨铂，cisplatin，DDP）： 为含铂的重金属复合物，其活性受溶液中氧离子影响，作用机制为抑制蛋白质合成，属于周期非特异性药物，但在DNA合成前期（G 期）最敏感，其抗瘤谱广，活性强，与多种抗肿瘤药物有协同作用，是目前应用最广泛的金属类抗肿瘤药物。毒性反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、听力损害及肾毒性。肾毒性主要损害肾小管，产生局
24、灶性肾小管坏死，一般是可逆的，但大剂量或连续用药时可产生不可逆性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。 肾毒性与剂量相关，并有蓄积性。是抗肿瘤药物中肾毒性最突出的。其预防措施为减少单药剂量，延长给药时间，治疗前、治疗过程中及治疗后充分水化，静脉滴注加氯化钾的生理盐水，并利尿使尿量达每日2500ml以上。,2卡铂：为第二代铂类化合物肾毒性轻微，治疗过程中无需水化及利尿卡铂不能取代顺铂，但肾功能不全者可先用卡铂，主要毒副作用为骨髓抑制。3甲氨蝶吟(amethoprerin，MIX)：为叶酸拮抗剂，是周期特异性药物，作用于DNA合成期，抗瘤谱广。MTX90% 以上由肾脏排泄在酸性境中可呈结晶沉积于肾小管，
25、导致肾小管阻塞。另外，甲氨蝶呤也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降并对小管有直接毒性作用。 防治措施包括：用药前开始补液，以维持尿量在150ml/h以上，给与碱性药物使尿液碱化（pH达7.0左右），可增加甲氨蝶呤的溶解度。大剂量使用时，肌酐清除率必须大于70ml/min1.73m2。本药忌与水杨酸、磺胺、苯妥英钠和保泰松合用，因它们能与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游离药物的浓度，使甲氨蝶呤肾毒性增加。此药与蛋白结合率高，不易为透析清除，中毒时宜用血液灌流抢救。,4.链脲霉素（链氮霉素，streptozotocin）：是亚硝脲类抗生素，为天然产物，主要影响蛋白质合成
26、，干扰胰岛B细胞代谢，主要用于治疗胰岛细胞癌 主要毒性反应为肾毒性，发生率45% 65% 可引起各种肾损伤，表现为蛋白尿、范可尼综合征（糖尿、尿酸尿、磷酸盐尿）、肾小管酸中毒、肾性尿崩症及肾功能衰竭。肾活检可见小管一间质性肾炎、肾小球萎缩和间质纤维化。5丝裂霉素C（mitomycin，MMC）：通过烷化而抑制DNA合成抗瘤谱较广。主要用于消化道肿瘤，也可作胸腹腔内注射静注后迅速由血中消失，在肝内代谢失活，约35 %由尿中排出。 此药毒性较大，有蓄积性主要毒副作用为长期骨髓抑制延迟性肾毒性，表现为蛋白尿、镜下血尿、氯质血症、严重高血压及溶血性尿毒症综合征。,7环磷酰胺（cycophosphami
27、de，CTX）：是最常用的氮芥类药物，可抑制DNA合成，为周期非特异性药物，抗瘤谱广，毒性较氮芥低。环磷酰胺未代谢前无烷化剂活性，必须在肝脏转化为具有活性的磷酰胺氮芥才能发挥其细胞毒作用 。毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等。此药部分以活化型和原型从尿中排出，当大剂量用药和尿液浓缩时可发生出血性膀胱炎，发生率为4%36%，表现为尿频 尿痛和血尿，膀胱镜检可见膀胱内壁有出血点和溃疡。慢性膀胱毒性作用表现为膀胱粘膜血管扩张、充血、出血，膀胱纤维化及容量缩小，甚至出现膀胱输尿管返流。防治措施包括：避免应用低张溶液和利尿剂，以免加重低钠血症。减少药物剂量、鼓励患者多饮水，以缓解膀胱炎症状。
28、应用美司钠，可与环磷酰胺的活性代谢物（磷酰氮芥及丙烯醛）发生反应，降低出血性膀胱炎的发生率。,非甾体类抗炎药物引起的肾损害,临床特征血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能的障碍，部分患者常同时合并肾病综合征或肾功能不全。过敏表现 发热、皮疹、嗜酸细胞增多、嗜酸细胞尿等典型表现多缺乏。危险因素包括高龄、糖尿病、高血压、合并应用利尿剂及有应用其他种类的NSAIDs而并发小管间质性肾炎史者。NSAIDs所致的小管间质性肾炎需与过敏性小管间质性肾炎相鉴别，前者有服用NSAIDs药物史，用药时间长，潜伏期往往大于15日，且大多同时伴有肾病综合征的表现。,发病机制 NSAIDs抑制环氧化酶，使前列腺素产生减少
29、，肾前血管阻力增加，导致肾小球滤过率下降。几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，约占药物性ARF的15.6%。对于低循环血容量和有肾脏病变者，肾素-血管紧张素和-肾上腺素能神经系统常呈亢进状态，此时肾脏对NSAIDs毒性作用的敏感性增加，易致肾损害。老年患者，由于有效肾单位的减少及血管功能稳定性较差，更容易发生NSAIDs的肾毒性作用。 防治措施对具有危险因素的病人应慎用或不用非甾体类抗炎药，尤其是对环氧化酶同功酶抑制作用较强的非甾体类抗炎药，以免发生急性肾功能不全。一旦发生，及时停用；及时停药后肾功能多可完全恢复。 对停用NSAIDs 12周仍存在ARF和/或肾病综合征的病人应予激素治疗，必
30、要时透析治疗。,环孢素引起的肾损害,机 制,CsA直接肾毒性：CsA引起线粒体中钙离运输障碍：大量Ca聚集于线粒体中，损害其内膜，导致能量代谢障碍，细胞变性、坏死；CsA 沉积于肾小管细胞而形成空泡，沉集于管腔和毛细血管袢，发生栓塞。肾近曲管单位损害更甚于远曲管。CsA诱导细胞的脂质过氧化，产生自由基，肾皮质线粒体中产生大量丙二醛后者对细胞膜特别敏感，因而造成近曲管细胞损害。 CsA 抑制去氧核糖核酸(DNA)和棱糖核酸(RNA)合成。减弱与细胞膜功能有关的酶如钠-钾-三磷酸腺苷酶(Na K-ATP)的活性，因而引起肾小管基底膜损害 突出表现是尿钠排泄量明显减少，血浆容量明显增加，导致容量依赖
31、性高血压。此外，肾小管对镁离子重吸收减少而致低镁血症，也与高血压有一定关系。,CsA 起肾血流动力学改变：在动物及临床研究中发现应用CsA后，肾血管阻力(RVR)增高，肾血流量(RBF)下降，肾小球滤过率(GFR)降低，肾入球小动脉直径明显变细等。其机理可能与下列因素有关： 血栓素A2(TXA2 )前列环素(PGI2)平衡失常。 肾素-血管紧张素系统活性增高：应用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利可预防CsA 肾损害。 肾脏交感神经活性增高。 肾血管舒缩调节障碍： CsA能增加血管壁内皮细胞合成和释放内皮素(ET)，ET是血管收缩性肽类物质，对维持肾血流动力学有重要的生理病理作用。 当ET分泌增多
32、时，则刺激内皮细胞产生血管松弛因子(EDRF)，维持血管的顺应性。 应用CsA肾血管内皮受损，产生大量ET。但因受损的内皮细胞对ET刺激不敏感，不能释放更多EDRF，故肾血管呈持续痉挛状态，使肾血管阻力增高，血压升高，GFR降低，与血肌酐呈正相关 。,机 制,慢性CsA 相关性肾病,常发生于较长期应用CsA病人(1年以上)临床表现肾功能不全，GFR下降；高钾；高尿酸；代酸；低磷；低镁常与起始剂量过大有关。减量后肾损仍可发展。停药后有些病人肾血流动力学和肾功能可有所改善，但有些病人可继续发展为终末期肾衰。防治：用小剂量5mg(kgd)或撤去CsA可减轻慢性肾病的严重性和发生率。钙通道阻滞剂鱼油己
33、酮可可碱pentoxifylline (400 mg PO TID ）高钾：同其他高钾处理相同；,马兜铃酸以及其他中药引起的肾损害,马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN): 关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲。含马兜铃酸的中草药中最常见的是关木通，属马兜铃科，主要产于吉林、黑龙江、辽宁、山西、陕西、甘肃等北方地区，而另两种以木通命名的白木通（属木通科）和川木通（属毛莨科）则不含马兜铃酸。,临床表现,多样化，多数进展隐匿，逐渐出现肾小管功能及肾小球功能损害，也可急性起病，主要表现为急性肾衰竭者,多为短时间内超量使用所致,长期使用时则
34、多出现进行性肾小管间质性损害，一般无明显蛋白尿，80%的患者可有轻、中度高血压，常伴有与肾功能损害不相平行的贫血。有学者根据起病及临床表现将马兜铃酸肾病分为以下几种类型：,急性马兜铃酸肾病常在短期（甚至一次）大量服用含马兜铃酸中药少尿或非少尿型急性肾衰竭病理为急性肾小管坏死贫血出现较早肾外表现主要是消化道症状，如恶心，呕吐；血小板减少；肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震颤）等。早期治疗肾功能可逐渐恢复，但恢复速度较慢，部分可慢性迁延。急进性马兜铃酸肾病常有数月频繁小量服用含马兜铃酸药物史，出现肾损害，并常在半年至一年内肾脏缩小，进入终末期肾功能衰竭较早出现肾性贫血。,慢性马兜铃酸肾病多在
35、连续或间断服用常规剂量马兜铃酸中药起病隐匿慢性肾小管-间质性肾病: 肾性糖尿，低比重及低渗透压尿肾功能呈进行性损害，但进展速度不一，部分患者进展快，半年至一年进入终末期肾衰竭，部分患者进展缓慢，10余年才进展到尿毒症阶段。常有贫血且严重轻、中度高血压B型超声可发现肾脏缩小，且双肾大小可不对称，最大长径相差达1cm以上。肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病主要表现为肾小管性酸中毒和/或Fanconi综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍血清肌酐及尿素氮基本正常。,四型的表现可有一定重叠，也可发生转换，最常见者为重症急性型向慢性型转换。慢性马兜铃酸肾病还可伴发泌尿系移行上皮细胞癌。在集合管乳头部、肾盂及输尿管上
36、皮可见广泛的分布不均的轻至中度非典型增殖或恶变。,马兜铃酸肾病的病理表现,进行性少细胞性肾间质纤维化肾脏体积缩小光镜以肾小管-间质病变为特征，主要病变集中于皮髓交界区，病理改变以广泛、进行性、“寡细胞”性肾间质纤维化，肾小管上皮细胞严重变性、坏死、脱落、基底膜裸露、甚至萎缩，近端小管受累为主，皮质浅层病变最严重，间质纤维化区域细胞成分少，仅含少量的纤维母细胞和淋巴细胞，小叶间动脉和入球小动脉血管壁增厚，管腔狭窄。肾小球病变相对较轻，呈缺血征象；免疫荧光检查一般阴性；电镜下几乎无电子致密物沉积，肾小管和小血管间可有大量胶原分布，肾小球呈缺血性改变，肾小管基底膜增厚、分层，有坏死区域，有时肾小管上
37、皮细胞胞浆中可见嗜锇酸的板层样小体，可能为马兜铃酸的代谢产物。,诊断,有短期内大剂量应用或频繁应用小剂量含马兜铃酸的药物史，临床主要为急性肾小管损伤/坏死或慢性间质性肾炎，表现为少尿或无尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因水肿、高血压、肾功能减退等应高度怀疑急性马兜铃酸肾病的可能，尿NAG增高、肝功能异常、B型超声示双肾体积增大等对本病有辅助诊断价值；持续或间断小剂量服用含马兜铃酸的药物、出现上述临床表现的患者即应高度怀疑慢性型或肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，结合实验室检查如与肾功能不平行的严重贫血、肾小管功能障碍如肾性糖尿、轻度蛋白尿、低比重及低渗透压尿，B型超声提示肾脏缩小或双肾不对称对本病
38、有辅助诊断价值。,防 治,因本病呈不可逆性进展，应以预防为主对含有马兜铃酸中草药的应用应当谨慎，若临床必须应用，应从最小剂量开始并短期使用为宜。同时应警惕个别病人即使低剂量也可引起肾脏损害。充分认识中药肾毒性的危害性,纠正“中药安全无毒”的错误认识，坚持“辨证施治”,避免不合理用药至关重要。用药过程中应注意监测肾功能尤其是肾小管功能,有利于早期发现肾损害。目前尚缺乏成熟的治疗方案。有文献报道及早应用肾上腺糖皮质激素可能延缓病程的进展，但临床资料尚少，需待进一步观察。应用前列腺素E1对于延缓肾功能恶化有一定疗效，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），对控制血压、延缓肾衰竭进展有较好的干预作用。
39、对于终末期肾衰竭患者应行维持性透析或肾移植。,二、肾功能不全的用药原则与方案调整,原则：根据首先选用肾毒性相对较小的药物，避免采用有肾毒性协同作用的联合用药方法根据肾功能不全的程度调整药物的剂量和给药方案密切观察药物的临床疗效及不良反应（有条件时应监测药物的血浆浓度），发现不良反应时及时处理。,方案调整：,药物的药代动力学特点允许正常给药； 某些药物需禁用； 根据肾功能损害的程度调整用药方法或剂量。 第三类情况临床上较为常见。 肾功能不全时药物的具体剂量和使用方法可直接查表，也可根据肾功能损伤程度粗略估算或带入公式计算。,1、根据肾功能损害程度粗略估计药物剂量，此方法容易记忆、简便易行，但准确
40、性和可靠性相对较差,肾功能： 正 常 轻度损害 中度损害 重度损害肌酐清除率： 90-120 50 10-50 10 (mLmin)给药剂量（%）: 100 75-100 50-75 25-35,新编药物学17版（肾功能不全时具体每个药的用药比例又不一样）,2、计算法 根据药物剂量调节因子方程式个体化给药 使用药物剂量调节因子方程式时，应首先准确评估肾小球滤过功能。临床上以肌酐清除率（ Ccr）代表肾小球滤过率。,（ 注：干体重指透析后无水肿、心力衰竭、肺水肿、浆膜腔积液和血压达理想水平） 男性 E=1.0, 女性 E=0.85。,陈海平.肾功能不全对药动学的影响及临床用药原则.药物不良反应杂
41、志 2005 年第4期 267-270,陈海平.肾功能不全对药动学的影响及临床用药原则.药物不良反应杂志 2005 年第4期 267-270,陈海平.肾功能不全对药动学的影响及临床用药原则.药物不良反应杂志 2005 年第4期 267-270,以上 3 种给药方案总剂量相同，但药物进入体内经历的时间不同，与常规用药的峰、谷浓度和所需药物浓度的维持时间不同，因此在选择最佳剂量调整方案时必须加以考虑,I法：每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物D法：给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量,维持剂量,给药间隔时间,肾功能不全患者 给药的计算法,摘自黄仲义.抗生素肾脏排泄与疗效J.医师进修杂志，1984(6)：3-5.,谢 谢！,
