1、抗结核治疗不良反应评估及处理,符志军武汉市结核病防治所,WHO将抗结核药分为五组,组 别 药物 (缩写) 1：一线口服抗结核药物 异烟肼(H);利福平(R);乙胺丁醇(E);吡嗪酰胺(Z) 利福布丁（fb）利福喷丁(Rfl)2：注射用抗结核药物 链霉素(S); 卡那霉素(Km); 丁胺卡那霉素 (Am);卷曲霉素(Cm); 3：氟喹诺酮类药物 ); 左氧氟沙星(Lfx); 莫西沙星(Mfx); . 加替沙星(Gfx); 氧氟沙星(Ofx4：口服抑菌二线抗结核药物 乙硫异烟胺(Eto); 丙硫异烟胺(Pto); 环丝氨酸. (Cs); 特立齐酮(Trd); .5：疗效不确切的抗结核药物 对氨基水
2、杨酸钠(PAS); 氯法齐明(Cfz); 利萘唑胺(Lzd）(未被WHO推荐为MDR-TB 阿莫西林/克拉维酸(Amx/Clv);氨硫脲(Th)治疗常规药物). 克拉霉素(Clr); 亚胺培南(Ipm）,没被归为二线药品也被用于治疗耐药结核病的药品也被归为第五组药物,紫霉素(Vi) 环丙沙星（CX）和 司帕沙星片（SPX） 阿奇霉素，罗红霉素 大剂量异烟肼和 硫利哒嗪,药物不良反应定义,国家药品监督管理局定义：合格药品 在 正常用法用量下出现的与 用药目的无关 的或意外的有害反应。 WHO定义:正常剂量的药物 用于预防.诊断、治疗疾病或调节生理机制时出现的有害的与用药无关的反应。,不良反应的分
3、类,类反应：药物本身作用（如毒性作用），特点是与药物剂量有关（）过度作用（）副作用（）毒性反应（）首剂效应类反应：为特异质或特异性反应，包括遗传药理学不良反应和药物变态反应（）遗传药理学不良反应（）药物变态反应,类不良反应：（）继发反应如抗菌素使菌群失调而致某些维生素缺乏和二重感染（）致畸作用（）药物依赖（）停药综合症不良反应频率术语 十分常见： 不良反应发生率10% 常见： 1% 不良反应发生率10% 偶见： 0.1% 不良反应发生率1% 罕见： 0.01%不良反应发生率0.1% 十分罕见： 不良反应发生率0.01%,药物不良反应的机理,药物吸收速率不同发生的不良反应药物的分布改变可导致不良
4、反应药物代谢受阻可导致不良反应药物排泄受阻可导致不良反应药物分解可导致不良反应联合不当导致不良反应,不良反应的处理程序,世界卫生组织（WHO）对药品不良反应的统计资料表明, 药品不良反应发生率一般为5% 20% , 住院病人约有10%15%发生药品不良反应，发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身,也包括不安全不合理用药。1890至1980年间,全球报道的重大药害事件有16件,累计死亡人数2.2万多,伤残人数1.1万以上。中国有残疾人50008000万,其中三分之一为听力残疾,60%70%致聋原因与药品不良反应有关4。在我国, 每年5000多万住院患者中至少有250 万人与药品不良反应有关, 住
5、院病人中发生药品不良反应的则有5001 000万人5 。,抗结核药物的发生率,作者 时间(年) 药物治疗病例数 不良反应病例数 发生率(%)夏音音等 1996-2005年 83636 10558 12.6 Gulbay BF. 1984-2006年 1149 95 8.3 .,五个耐药结核病项目控制地区818个患者常见不良反应发生率,五个耐药结核病项目控制地区818个患者常见不良反应发生率,相关文献MDR-TB不良反应发生率,一、胃肠道反应,临床表现：主要为上腹部不适、烧灼感、厌油、食欲不振、恶心、呕吐，有时伴腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。 诊断：用药后短时间出现胃肠症状 排除肝损害所致消化道症状
6、或并存病的胃肠表现发生频率从高到低的药物：PAS Pto Eto RFP PZA EMB Clr Amx/Clv INH Ofx Lfx Mfx,处理：改变用药时间；晨间空服改为睡前口服改变用药次数；顿服改为分次服用改变用药的剂型或用药的途径；对症治疗：促胃动力药：吗叮啉、胃复安抑制胃酸或保护胃粘膜药：雷尼替丁、法莫西丁、洛塞克 、兰索拉唑 、胃必治、丽珠得乐等 其他：吩噻嗪类：氯丙嗪；苯二氪草类；地西洋； 抗胆碱类： 阿托品 消化道出血发生要停药,二、药物性肝病,肝损害机制（1） 中毒性肝损害：（2） 变态反应性(过敏性) 肝损害 主要抗结核药物引起肝损害的机理有几个方面： 药物对肝细胞直接
7、损害； 药物代谢产物对肝细胞的损害； 免疫反应损害 临床表现： 症状：食欲不振、厌油、恶心、呕吐、肝区不适、有时腹 胀、 黄疸和皮肤搔痒等 体征：一般没体征，严重可有肝大或缩小、压痛、黄疸等,二、药物性肝病,诊断：有用结核药物史及潜伏期：短则3天，一般15周；在整个用药期间均可发生。可有或无肝炎症状和体征肝功能异常达到 肝损害标准： 停药后效应1个月内肝功能迅速好转 除外其他原因引起的肝炎 肝功能异常： ALT、AST、ALP、TB增加介于正常值上限，不超过正常值上限2倍；,肝损害：ALT或TB单项升高，并超过2NLN，或ALT/ALP的比值R5 暴发性肝衰竭：指数天或数周迅速发展成肝性脑病及
8、凝血障碍，其表现为： A 极度乏力，厌食，频吐，高度腹胀； B 肝脏进行性缩小； C 黄疸进行性加深（ 171umol/L ）； D 出血倾向； E 腹水，水肿迅速出现； F 肝性脑病； G 后期严重出血、脑水肿脑疝、感染、DIC 及肝-肾功能衰竭。,肝脏损害(肖东楼等)定义：连续2次检测ALT1ULN，或/和TBIL1ULN：【ALT：谷丙转氨酶 TBIL：总胆红素 ULN：正常值上限】,肝损害严重程度分级,肝衰竭 以下或及临床表现中具备两条：ALT200U/L（正常值上限5倍）；胆红素平均每日上升17mol/L；凝血酶原活动度40%；患者极度乏力、厌食、呕吐；肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深
9、；出现腹水、浮肿、出血倾向；发病14天内出现精神症状；肝性脑病、肝肾功能衰竭。可有乏力、厌食、呕吐、黄疸、腹水、浮肿、嗜睡、昏迷、消化道出血等,肝损害分型,肝炎型（肝细胞中毒）：当ALT单独超过正常值上限的两倍，或ALT/ALP的比值R5，定义为“肝细胞性损害”；肝内胆汁淤积型：当ALP单独超过2N或ALT/ALP的比值， R2，应定为“郁胆型肝损害” 混合型：表现介于上述两型之间或兼有两种类型表现，当ALP和ALT均超过 2N，但R值为25时，应定为“混合型肝损害 以上为急性肝损害分型,肝毒性发生率,异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联用应警惕肝毒性反应发生。异烟肼(300mg/d)
10、单药的肝损发生率0.52 %；利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关10mg/kg/d上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达30%。也有不少文献报道H与R联用并不增加肝损害。吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害。有报道含H.R.Z短化方案的肝损率仅为0.2%2.8%，并不比不含Z的治疗方案高。肝损害除药品因素外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。,鉴别诊断 抗结核药品引起的肝损害，须与以下疾病进行鉴别：各型病毒性肝炎、巨细胞病毒或EB病毒
11、感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、血色病、非酒精性脂肪肝。另外还需要与非抗结核药品所致的肝损害，如大环内酯类抗生素、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等相鉴别。发生肝损害的药物（按发生频率的顺序） PZA RFP INH Pto Eto PAS Clr Mfx Amx/Clv Ofx Lfx Cfz Lzd,发生药品性肝损害临床对策,1、根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案：肝功能异常：1ULNALT2ULN，患者无相关症状和体征时，继续原抗结核治疗方案，密切注意肝功能变化，每周检查一次；轻度肝损害：2ULNALT3ULN，或/和2ULNTBIL3ULN ，病人无症状或仅有轻微症状时，停用吡嗪酰胺、P
12、to、PAS、Eto、Clr；中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有可能引起肝损害的药品，积极保肝治疗。2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产生损伤的机制，应用葡醛内酯、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等加速解毒，保护肝细胞。3、促进黄疸消退。如患者同时出现黄疸，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。,4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺激肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞噬功能。5、如果出现异烟肼中毒，需应用大剂量维生素B6来解救。用法：维生素B6100mg300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输入，一日1次。6、积极
13、处理腹胀。肝细胞受损后，消化酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹胀加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括：补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品。,发生药品性肝损害临床对策,发生药品性肝损害临床对策,7、改善一般状态。补充足够的液量和热量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、必要电解质等。8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院治疗，积极保肝、对症治疗，必要时可行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生命。9、发生药品性肝损害后的化疗方案，要根据患者的病情、肝功能损害的严重程度、肝脏基础情况来制定。,药物性肝损害的评估和处理,血清转氨
14、酶3ULN,无肝损害症状可继续治疗但要密切测肝功能(风险较大)血清转氨酶 5ULN而无任何症状或 3ULN伴有肝炎症状或黄疸,停用可能产生肝损害的药物肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎及嗜酸性细胞增多等过敏反应应停药肝功能异常伴有黄疸停药密切监测肝功能，肝功能轻度损害未停药者3天-1周复查肝功能，停药者每周复查,治疗药物性肝炎的药物,甘草酸类 甘利欣 强力宁 门冬氨酸钾镁 还原谷胱甘肽（泰特） 腺苷蛋氨酸（思美泰） 水飞蓟 素 葡醛内脂 熊去氧胆酸 皮质激素 用于过敏反应及胆汁淤积 中药等,三、肾脏损害,发生机制 : 氨基糖苷类药品与肾组织有特殊的亲和力，尤其在肾皮质内有较高浓度的聚集，其浓度比血
15、药浓度高10-50倍。肾毒性与药品的聚集量及疗程成正比，主要引起肾近曲小管上皮细胞受损，从而影响其功能，甚至导致细胞死亡。 卡那霉素使用后可引起肾脏的病理改变，主要在肾小管及间质。肾小管上皮细胞有不规则增生。某些部位可能有坏死，间质水肿，但肾小球无明显病变。,三、肾脏损害,临床表现: 肾毒性最早表现为蛋白尿、管型尿。此时尿量可无明显改变，可无明显症状和体征；继而尿中出现红细胞，并发生尿量改变（增多或减少）、尿pH值改变（大多自酸性转为碱性）、氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多等。一般于给药36天后发生，停药后5天内消失或逐渐恢复。少数患者可出现急慢性肾功衰竭等。常见药品： 卡那霉素、丁胺卡那霉
16、素、卷曲霉素、利福平,四、神经精神系统损害,药品进入中枢神经系统的浓度以及药品与神经系统的亲和力有差异，这与患者中枢神经系统是否患有炎症、用药剂量、患者体重、疗程、年龄及患者的自身状况等密切相关，其临床表现也各异。常见药品：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类药品，卷曲霉素，乙胺丁醇,Pto Eto等。高危人群：肾功能减退者、孕妇、老年人、既往有癫痫病史者及神经精神疾患者等。,（一）中枢神经系统,发生机制：异烟肼、环丝氨酸等剂量过大可使脑内谷氨酸脱羧酶的活性减低、维生素B6缺乏和-氨基丁酸的含量减少而导致癫痫。用氟喹诺酮类药品后约有1%5%的患者可出现头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠等；发生惊厥、癫痫者小
17、于0.5%。究其原因，氟喹诺酮类药品可透过血脑屏障，脑膜炎时透过率增加，药品在中枢神经系统的浓度过高，导致脑中-氨基丁酸与其受体结合受阻所致。 鞘内或脑室内局部注入氨基糖苷类抗结核药品，即使为常用量，也可能直接造成脊髓神经不同程度的损伤，轻者引起一些脑膜刺激症状和体征如头痛、颈项轻度强直、呕吐、感觉过敏、尿频、发热、背部和下肢疼痛，严重者可致截瘫，脑脊液中的蛋白和细胞数也有增加。反应可发生在注射后即刻或数小时内，多次注射后蛛网膜下组织可发生粘连。,（二）颅神经：第八对颅神经损害和前庭损害为氨基糖苷类的重要毒性反应,发生机制：耳毒性的发生机制与内耳淋巴液中药品浓度较高有关，虽内耳组织并无浓缩药品
18、的功能，但药品在内耳淋巴液中的半衰期远较血半衰期为长（1015倍）。由于药品在内耳中的滞留，引起一系列生化和组织学反应，以柯蒂器受累最著。早期变化为可逆性，但当柯蒂器毛细胞消失后则不能再生，使耳聋成为进行性和永久性。链霉素所致前庭损害的性质和机理目前未完全阐明，多数学者认为病变主要在周围迷路感觉上皮。部分作者认为中枢性病变（前庭神经节及小脑绒球小结叶）更为主要。,常见药品：对耳蜗神经毒性较强者为链霉素和卡那霉素，对前庭损害较著者为链霉素。其它包括卷曲霉素和丁胺卡那霉素等。临床表现：耳蜗损害的先兆表现有耳饱满感、头晕、耳鸣等，也可无预兆。高频听力往往先有减退，随之出现耳聋。孕妇应用氨基糖苷类时药
19、品可通过胎盘而影响胎儿耳蜗，可导致先天性耳聋。前庭损害的表现为眩晕和运动失调、头痛，动作剧烈时可发生恶心、呕吐，伴眼球震颤；严重者可致平衡失调，步态不稳。大多为暂时性，少数可持续较长时间。,（二）颅神经：第八对颅神经损害和前庭损害为氨基糖苷类的重要毒性反应,（三）视神经损害,发生机制和临床表现： 乙胺丁醇引起球后视神经炎，可能与用药后锌离子和钙离子排泄过多有关。部分学者认为，药品对眼睛的损害可能是由于眼角膜和晶状体营养缓慢，还与视网膜、葡萄膜的黑色素含量高有关。早期表现： 眼睛不适、异物感、疲劳、视物模糊、眼睛疼 痛、畏光、流泪等，严重者失明，但罕见。 轴型视神经炎：中央纤维受损，表现为视力减
20、退。视力变化可为单侧或双侧，中心盲点，红绿色视觉丧失。 轴旁型视神经炎：周围纤维受损，表现为视野缺损、视野缩小（管状视野）。 视网膜炎：表现为视力下降、黄斑病变、视网膜下出血,（三）视神经损害,常见药品：乙胺丁醇。其它包括异烟肼。口服乙胺丁醇后，在26月内可能发生球后视神经炎。 重者视网膜出血及色素层变化，尤其是剂量较大者。有报道异烟肼、链霉素等引起的视神经炎及视神经萎缩。文献报道对视神经有影响的药品尚有卡那霉素，但罕见。,（四）神经肌肉接头损伤,氨基糖苷类药品静脉快速注射，有引起肌肉麻痹的可能。氨基糖苷类等可与钙离子竞争结合部位，从而使乙酰胆碱的释放受阻。上述各种因素引起的神经肌肉接头的阻滞
21、现象，予以钙剂与新斯的明可改善症状，但重症肌无力和肌营养不良者应用氨基糖苷类等药品时仍需注意这一现象可能发生。,（五）周围神经损伤,发生机制：异烟肼可因维生素B6缺乏而导致周围神经炎。异烟肼可与维生素B6形成吡哆醇一肼复合物，使维生素B6失活。慢乙酰化者由于体内异烟肼蓄积较多，易于发生周围神经炎。氨基糖苷类药品与钙离子螯合可能导致口唇、面部麻木等药品不良反应。临床表现：患者先有趾、足的感觉异常，逐渐波及上肢，肢体末端感觉麻木，常为双侧对称。重者呈“手套和/或袜套样”麻木感，也可表现为刺痛、烧灼感等。进而出现肢体远端肌力减退和腱反射消失。链霉素等注射后可引起口唇及手足麻木，严重者伴头晕、面部和头
22、皮麻木、舌颤等。常见药品：异烟肼，PAS Eto Pto Lfx Mfx Cs Trd其它包括乙胺丁醇、链霉素等。,（六）精神症状,环丝氨酸、异烟肼 等有时可引起精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、狂躁、失眠、猜疑等，或表现为抑郁症，可有自杀倾向。发生精神症状的机制尚未完全明了。链霉素偶可引起精神失常或欣快感。近年随着氟喹诺酮类药品广泛应用，该类药品引起的精神症状已越来越受到人们的关注，如幻听、幻觉、抑郁症、失眠等。这些反应常见于肾功能减退而药品未减量或原有中枢神经系统病变者。,精神症状可疑药物：环丝氨酸、异烟肼、氟喹诺酮、乙硫/丙硫异烟胺 建议的管理策略： 短时间停用可疑药物(1-4周)，而
23、使精神症状得到控制. 启动抗精神病的治疗.如果减低可疑药物剂量不会影响方案的效果的话，可以减低可疑药物剂量.如果停用可疑药物不会影响方案的效果，则停用可疑药物,WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008,抑郁的可疑因素有：社会经济境遇、慢性疾病、环丝氨酸、氟喹诺酮、异烟肼、乙硫/丙硫异烟胺建议的管理策略改善社会经济条件. 提供小组或个体的咨询.启动抗抑郁的治疗.如果减低可疑药物剂量不会影响方案的效果的话，可以减低可疑药物剂量.如果停用可疑药物不会影响方案的效果，则停用可疑药物,WHO Guidelines for progr
24、ammatic management of DR-TB 2008,五、血液系统损害,利福霉素类、氟喹诺酮类药品、氨基糖苷类等药品均可以引起外周血白细胞或血小板减少，但发生率一般较低。大多数较轻，且进行缓慢，临床上可全无症状，停药后可很快恢复。个别白细胞可低于2.0109/L，或血小板可降至50 109/L以下甚至为零，如抢救不及时可导致死亡。偶可发生再生障碍性贫血。发生机制：可能为药品对骨髓幼稚细胞的抑制，或由于骨髓巨核细胞中毒而致血小板产生减少；或系一种完全免疫反应，药品与血浆蛋白结合成为全抗原，与相应抗体结合为免疫复合物，在补体的参与下覆盖在血小板膜上而导致血小板破坏。,临床表现：粒细胞减
25、少最常见，其次是血小板减少、贫血、出凝血时间和凝血酶原时间延长少见，偶见再生障碍性贫血。外周血粒细胞或血小板减少明显者可表现为乏力、皮肤出血点、瘀斑，极个别严重者可出现皮下和内脏大出血而致死。常见药品：利福霉素类、氟喹诺酮类药品，其它包括异烟肼、乙胺丁醇、氨基糖苷类、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等。高危人群：老年、有过敏反应史、血液系统疾病患者等。,五、血液系统损害,六、循环系统损害,心脏损害电解质紊乱可致心脏间接损害，如氨基糖苷类药品引起的低血钾症等。 氟喹诺酮类药品，尤其是司帕沙星可引起的心血管系统药品不良反应，主要为QT间期延长，可能的机制为氟喹诺酮类药品抑制细胞色素P450介导的代谢过程
26、。 加替沙星等氟喹诺酮类药品也需避免用于QT间期延长者或与其它可能导致QT间期延长的药品合用。,常见药品：氟喹诺酮类药品（加替沙星、司帕沙星），卷曲霉素等。高危因素：心脏病患者正在服用某些抗心律失常血管损害。 近年来有报道氟喹诺酮类药品的注射剂如氧氟沙星、加替沙星静滴速度过快导致血栓性静脉炎，发生率约为5%。临床表现：局部静脉血管有红、肿、痛等炎性表现。 常见药品：氟喹诺酮类药品。,六、循环系统损害,七、内分泌、代谢紊乱,发生机制和临床表现：卷曲霉素引起的低血钾最多见，卡那霉素罕见，表现为全身乏力，腹胀，心慌等，个别表现为低血钙。异烟肼引起维生素B族缺乏而导致男性乳房发育（增大）。维生素B族有
27、抗女性激素作用，缺少维生素B族使女性激素增多致乳腺发育。对氨基水杨酸钠和丙硫异烟胺可引起甲状腺功能低下。在人体内对氨基水杨酸钠阻碍酪氨酸与碘结合为甲状腺素，形成腺体增生肥大而使其功能减退。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和加替沙星等药品可以干扰糖代谢，使糖尿病合并肺结核患者的血糖不稳定。常见药品：卷曲霉素、卡那霉素、异烟肼、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、利福平、吡嗪酰胺和加替沙星等。,八、运动系统损害,发生机制和临床表现：氟喹诺酮类药品主要影响儿童软骨发育，引起骨关节损害。对成人也可引起骨关节及全身肌肉疼痛，重者可发生跟腱断裂。吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能促进肾小管对尿酸的再吸收，造成高尿酸血症，可出现痛风
28、样关节疼痛和/或关节功能障碍。吡嗪酰胺发生率要明显高于乙胺丁醇。常见药品：氟喹诺酮类药品、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。高危人群：骨发育不完全的胎儿、婴幼儿、儿童、少年，血尿酸增高者。,九、对胎儿的影响,主要在怀孕开始3个月内，有可能发生胎儿畸形，此后有可能致多个器官功能障碍。主要原因包括：药品分布。有些药品在胎儿血浆浓度明显较母体血浆浓度高；药品代谢。胎儿肝细胞内缺乏催化葡萄糖醛酸甙类形成的酶类，葡萄糖醛酸化作用很弱，故胎儿对药品的解毒功能不足；药品排泄。胎儿肾小球滤过面积和肾小管容积都相对不足，肾小管排泄功能不成熟，故许多药品在胎儿体内排泄缓慢，易造成蓄积中毒；胎儿血脑屏障的渗透性高，药品易在脑中
29、蓄积。,十、对胎儿的影响,链霉素可致胎儿第八对颅神经损害，致先天性耳聋，大剂量还可引发流产。卡那霉素等其它氨基糖苷类抗结核药品也可能引起听觉障碍或影响胎儿的肾功能。利福平可能会引起胎儿畸形。氟喹诺酮类药品和乙硫异烟胺均可能会影响胎儿的生长发育。常见药品：氟喹诺酮类药品、乙硫异烟胺、链霉素、卡那霉素和利福平等。高危人群：孕妇。,十一、过敏反应,过敏反应：指有特异体质的患者使用某种药品后所产生的轻重，不一的变态反应，它本质上属于一类免疫反应。几乎每种抗菌药品均可能引起变态反应，最常见者为皮疹，其它如过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血。抗菌药品所致的过敏
30、反应主要是由抗原和相应的抗体相互作用而引起的超敏反应。各种抗结核药品也均可引起程度不同的超敏反应。,（一）I型超敏反应（速发型） 发生机制临床表现: 呼吸道阻塞症状，由喉头水肿、气管支气管痉挛和肺水肿引起，表现为胸闷、心悸、喉头堵塞感、呼吸困难，伴有濒危感、口干、头昏、颜面及四肢麻木。微循环障碍，乃微血管扩张所致，表现为面色苍白、烦躁不安、畏寒、冷汗、脉弱、血压下降等。中枢神经系统症状，乃脑缺氧所致，表现为意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。还可以出现瘙痒、荨麻疹及各种皮疹，恶心、呕吐、腹泻、打喷嚏、咳嗽、发热等。常见药品：氟喹诺酮类药,cmp,（二）II型超敏反应（细胞毒型）发生机制：由于吸
31、附于细胞表面的过敏原（抗菌药品）与相应的抗体IgG、IgM或IgA结合后，在补体的参与下引起细胞膜损伤，细胞破裂。此种变态反应主要为溶血性反应。临床表现：溶血性贫血、血小板减少，白细胞减少等。常见药品：利福平、对氨基水杨酸。,（三） III型超敏反应（免疫复合物型）发生机制：大抗原决定簇刺激人体产生特异性IgG，两者结合成可溶性复合物，此复合物不易被吞噬，不能从血液中清除，沉积在毛细血管壁基底膜上，并激活补体系统，生成血管活性物质，导致局部充血与水肿；吸引中性粒细胞集聚，中性粒细胞吞噬复合物后释放溶酶体酶。粒细胞溶酶体酶的释放可引起血管和邻近组织的损伤，导致坏死性血管炎。临床表现：血清病样反应
32、，药品性发热（多为稽留热或弛张热），关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛及蛋白尿，少数人可有嗜酸细胞增多等。常见药品：利福平、对氨基水杨酸。,(四） IV型超敏反应（迟发型）：也叫结核菌素型发生机制：由细胞介导所产生的，无抗体参加。 氟喹诺酮类药品发生光敏反应的机制为该类药品在光分解的同时产生游离单价自由基攻击细胞脂质膜，诱发严重反应，并导致DNA破坏所致。临床表现：轻者可有接触性皮炎、皮肤瘙痒、散在丘疹、眼睑水肿和湿疹等。不同的药品引起的皮疹表现各异，较为特征性表现的如麻疹样皮疹，多见于异烟肼；双上肢及下肢对称性斑疹，常见于乙胺丁醇和吡嗪酰胺等。氟喹诺酮类药品发生光敏反应表现为不同程度的日光灼伤
33、，暴露处有红、肿、热、痛，继之出现水疱和渗液。以夏季、热带和南方地区多见。对氨基水杨酸钠等药品引起皮肤的过敏反应，为全身充血性皮疹并可相互融合呈斑片状，严重者可致全身剥脱性皮炎。,病例4，MX，女性，40岁,2010.1.26因咳嗽、咳痰1月，查STB（4+）。30/1予“H,R,Z,E”治疗。治疗3月末查STB（3+）。送全球基金项目做痰培养+药敏试验：2010.7.30药敏报告示：人型结核分枝杆菌“H,R,E,O”耐药17/8专家小组讨论确定治疗方案：6Amk Z Mfx PAS Pto/ 18 Z Mfx PAS Pto（PAS静脉给药）治疗14天，出现发热，体温38,考虑药物热，停药2天，无发热。逐步试用 Amk Z Mfx Pto 未发热，考虑PAS针剂过敏。试用进口PAS口服颗粒剂，无发热。目前继续Amk Z Mfx PAS Pto治疗,小结,抗结核治疗多药联合； 疗程长，不良反应发生率高； 临床表现多种多样； 对不良反应及时诊断及正确处理，可提高病人治疗的依从性，关系治疗成败，甚至关系病人的安危； 提高对不良反应的认识，加强监测和观察是及时发现和处理不良反应是保证病人治疗、用药安全的关键。,Thank You！,
