针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展丁健.doc

1、 中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 针对 分子 靶点的抗肿瘤药物研究进展 林莉萍 丁 健 * （中国科学院上海药物研究所，新药研究国家重点实验室肿瘤药理组，上海 201203） 摘要 随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文综述了近年来针对分子靶点的处于临床应用和临床研究的抗肿瘤新药的研究进展。 关键词 Topo 异构酶；酪氨酸激酶；新生血管生成抑制； mTOR Current status of research and Devel

2、opment about molecular targets for anti-tumor drugs Lin Li-ping Ding jian (Division of Anti-Tumor Pharmacology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203) Abstract Along with development of molecular pharmacology and tu

3、mor pharmacology, recent researches and new approaches about molecular targets for anti-tumor drugs were reviewed and analysed in this manuscript, including new agents and candidates in clinical trial of topoisomerase inhibitor, protein tyrosine kinase inhibitor, tumor angiogenesis inhibitor, PI3K-A

4、KT-mTOR inhibitor and cyclin-dependent kinase inhibitors. Key words Topoisomerase； protein tyrosine kinase； anti-angiogensis； PI3K-AKT-mTOR；Cyclin-dependent Kinase. 癌症极大威胁人类健 康 ,抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。 针对 Bcr-Abl 酪氨酸激酶的抑制剂 Gleevec 成功地用于慢性髓样白血病的治疗，给抗肿瘤药物的研发理念带来了重大转变：抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到

5、针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于：传统细胞毒类药物由于主要作用于 DNA、 RNA 和微管蛋白等与细胞生死悠关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。相反， 多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异， 这一差异 的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。 正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞，不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性，而且可望实现临床大夫梦寐以求的个体化治疗，使治疗效益最大化。也正是面对这种诱人的前景，世界上各大医药研发机构近年对此投入了巨大的人力、物

6、力与财力。 近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化 增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文就目前针对分子靶点的刚上市或正在进行各期临床研究的抗肿瘤新药研究做一综述。 1. DNA 拓扑异构酶抑制剂 人类遗传物质 DAN 具有稳定、多样和能够自我复制的特点。 DNA 的双螺旋结构和半保留复制保证了 DNA 在进行准确复制时，将遗传物质正确地

7、传给下一代，同时保持核酸链的严整性。但是 DNA 的双螺旋结构也为 DNA 的复制、转录、染色体的组织等各种代谢过程带来不便。 DNA 拓扑异构酶（ Topoisomerase,简称 TOPO 酶）通过在 DNA 的核糖 -磷酸主链上产生移过性的断裂而改变 DNA的拓扑结构 ,在这个过程中为了保持 DNA的严整性， TOPO酶的酪氨酸残基与新产生的 DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一 DNA 链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 DNA 的完整。由于肿瘤细胞具

8、有快速增殖的特性，其 TOPO 酶 的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制 TOPO 酶 活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。 TOPO 酶 已成为一个公认的抗癌药物的作用靶点 1。 1.1. DNA 拓扑异构酶 (简称拓扑酶， Topo I) 抑制剂 2 Topo I 抑制剂在 1985 年后，由于喜树碱类药作用机制的阐明，引起了许多学者和临床医师的极大兴趣，其新的同型物鲁比特康 (Rubitecan，又名 Orathecin)由美国 FDA 批准后已用于胰腺癌的治疗，获得了明显的疗效。其他正在进行临床试验的有 9-氨基喜树碱（ 9-AC）、高喜树碱 ( HMPT)等

9、。国内临床广泛应用的有 HCPT (10-Hydroxycamptothecin 羟基喜树碱 )。 1.1.1 鲁比特康 Rubitecan （又名 Orathecin） Rubitecan (9NC)是 9-硝基喜树碱，化学名为 4(S)乙基 -4 羟基 -9 硝基 -1H-吡喃并 3， 4 ; 6， 7氮茚并 1， 2 - 6喹啉 -3， 14 4H，12H -二酮，又名 Orathecin1。它易溶于水，是喜树碱半合成的衍生物，在 1984 年由日本 Yakult公司合成，后转让给美国 SuperGen 公司继续研究，在二十世纪 90 年代进入临床试验，通过 1000例以上晚期胰腺癌患者

10、的试验治疗，以每天口服 1.5 mg/m2 连用 5 天的方案治疗，检测血清CA19-9，以 CT 测定肿瘤体积及比较症状变化，生活质量，疼痛改变等综合评价，有 31.7% 的病人获得疗效，中数生存期为 18.6 月，病情稳定者在 30% 以上，平均存活期为 9.7 月。为此， 2004年 11 月由 FDA 批准其口服胶囊作为化疗失败胰腺癌的治疗用药 2。其 副反应主要为骨髓抑制，膀胱炎，减量用药或停药可好转或恢复；对胃肠道的副反应较少，延缓性腹泻率为 4.9%； 对心、 肺、肾及神经系统未见毒性反应； 积蓄作用不明显。 1.1.2 9-氨 基 喜 树 碱 (9-Aminocamptothe

11、cin, 9-AC ， NSC #603071) 9 氨 基 喜 树 碱 (9-Aminocamptothecin, 9-AC)是一种水溶性的喜树碱衍生物，由于临床前研究显示其具有广泛的体内外抗肿瘤活性，目前正在进行临床 II 期研究。 I 期临床结果显示， 12 例病人接受了 31个周期的治疗，重复腹腔给药的耐受性良好，有 2 例在用最大剂量时出现白细胞下降，在 9 mg/m2 时无明显毒性，毒性发生时血浆药物浓度为 47 81 ng/ml4。 II 期临床试验正在多个中心展开，治疗剂量为 600 g/m2/day，连续静脉点滴 5 天。对卵巢癌、腹膜癌、非小细胞肺癌的最后评价仍在 继续中

12、3。主要副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。 1.1.3 羟基喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin HCPT) 中国科学院上海药物研究所在六十年代末期，收集了大量的喜树原料，包括树皮、树枝、树叶及果等部位，化 学人员从中提取了多种成分，最后发现在喜树 10 多种生物碱中 10-羟基喜树碱 (HCPT)的抗癌活性最高而毒副反应少。在完成临床前的多项药理和毒性试验后 5，与有关专家及协作单位共同努力，克服了种种困难，使 HCPT 推荐临床试用。全国有数十家医院参加了此项协作研究，完成 了400 多例的临床观察，大量资料说明羟基喜树碱 (HCPT)的抗癌作用明显，对胃癌、肝癌、头

13、颈部肿瘤、膀胱癌、慢粒、肺癌、卵巢癌等的疗效较好，其泌尿道的副反应也轻微 6。于 1977 年通过鉴定并批准正式生产。近年来， HCPT 在临床上进一步扩大应用，主要用于治疗消化道肿瘤，非小细胞肺癌、支气管肺癌、膀胱癌等。近 2 3 年在国内多种临床刊物上发表了许多 HCPT 临床应用的报告，介绍 HCPT 对多种癌症患者有明显的疗效，与不同抗癌药合并治疗能增加缓解率和延长生存期。最近 HCPT 冻干粉针剂亦投入生产，药品纯度提升到 95% 以上，质量控制标准也大大提高，贮藏保存及使用增加了新的优点，给广大肿瘤病人的治疗发挥了良好作用。 HCPT 毒性主要为骨髓轻度抑制，白细胞下降和血小板下降

14、；消化道系统表现为恶心、呕吐、经对症处理可缓解；部分病脱发；对肝、肾功能无显著性影响。 1.2. DNA 拓扑异构酶 II(简称拓扑酶 II， TopoII) 抑制剂 由于对 TOPO II 结构和功能的研究逐渐深入，并且以 TOPO II 为作用靶点的化合物之结构和作用方式各异，因而对 TOPO II 抑制剂的研究成为经久不衰的热点之一。 经典的 TopoII 抑制剂，如阿霉素、表 阿霉素、 VP16 已经广泛用于临床，目前大约仍有数十种化合物分别进入 I-III中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 期临床

15、实验，另外还有多项基于已知 TOPO II 抑制剂的联合用药临床实验正在进行中。 1.2.1. 沙尔威辛（ salvicine， SAL） 沙尔威辛是中国科学院上海药物研究所从药用植物红根草中提取分离，再经修饰优化而得到的一个全新结构的二萜醌类化合物 7，体外实验表明， SAL对包括肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌和宫颈癌在内的人实体瘤细胞的增殖生长具有显著的抑制作用，且对胃癌、肺癌细胞显示有相对的选择性，其活性明显高于同是植物来源的阳性对照药长春新碱（ Vincristine, VCR）和鬼臼乙叉甙（ VP-16） 8。体内实验显示 SAL 对小鼠 S-180肉瘤和 Lewis 肺癌，以及人

16、肺癌 A-549 和 LAX-83，人胃癌 SGC-7901、 MKN-28 和 MKN-45，人肝癌SMMC-7721，人骨肉瘤 OS-1 等裸小鼠移植瘤有明显的生长抑制作用，其中对人肺癌和胃癌移植瘤的抑制活性最强 9。此外， SAL 呈现良好的抗耐药作用 10。抗肿瘤机制研究发现 SAL 是一种新的非 DNA 嵌入型拓扑异构酶 II (TOPO II) 抑制剂 11； DNA 损伤与 SAL 导致 的肿瘤细胞增殖生长抑制高度相关 12、 13； SAL 可下调 mdr1 基因表达。 mdr1 基因及其表达产物 P-gp 的过度表达是导致肿瘤多药耐药的重要机制之一 ； 转录因子 c-Jun

17、的激活与 SAL 下调 mdr1 基因表达和直接杀伤多药耐药细胞紧密相关 14。 Sal 作为我国第一个具有自主知识产权的抗肿瘤新药目前正在进行临床I 期试验。 1.2.2. Razoxane（ ICRF-159） Razoxane(ICRF-159)属双哌嗪二酮丙烷，是 EDTA 鳌合物，早期的研究显示其具有抗肿瘤新生血管作用，但其机制尚不明。最近的研究发现它是一个 不可切割DNA-TOPOII复合物的 TOPOII催化 抑制剂。临床前研究表明 Razoxane 可以抑制小鼠 Lewis 肺癌、皮肤鳞癌的转移以及增强肿瘤放射治疗的敏感 性。初期的临床 I、 II 期试验显示其对急性白血病、肺

18、癌、乳腺癌、以及直肠癌具有中等程度的抑制作用。与放疗联合用药发现 Razoxane 可以抗直肠癌的肝转移，并对不可手术治疗的直肠癌、膀胱癌、肺癌、软组织及骨肉瘤、中枢神经系统肿瘤如恶性胶质瘤、星型胶质瘤等都有抑制作用。最近的临床 II 期试验发现，它对一般化疗药物不敏感的肾细胞癌也具有生长抑制作用 15。目前，正在进行 Razoxane 与其他化疗药物联合用药和与放疗联合用药的临床试验。 1.2.3. S16020-2 S16020-2 16是一种新的含 9-OH 的橄榄色脂素衍生物 ,由法国 Servier 制药公司研制。 S16020-2 能够捕获 TOPO II-DNA 可切割复合物，促

19、进 TOPO II 介导的 DNA 断裂，表明 TOPO II 为其细胞毒的胞内作用靶点。其体外对小鼠 P388 白血病、 B16 黑色素瘤， Lewis肺癌、网状细胞肉瘤、人肺癌 A549 细胞等肿瘤细胞有较强的细胞毒作用，体内对人癌裸小鼠移植瘤有明显的生长抑制作 用。在细胞毒作用浓度下， S16020-2 使细胞停滞于 G2-M 期。当 S16020-2 进入 II 期临床研究阶段后，发现其对人体有较强的毒性，因此临床试验已被停止。但其母体S16020目前已进入临床 II期试验，在对某些皮肤癌伴有软组织转移的患者的 I期试验中， S16020显示出能使肿瘤迅速坏死的作用，无溶血及免疫抑制作

20、用，而衰竭和皮肤毒性是其主要副作用17。 2. 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域，国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小 分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，蛋白酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。目前已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入 I-III 期临床试验阶段，个别的已经上市（图 2-1）。下面将针对 HerceptinTM和 GleevecTM研发中取得的经验和教训以及其他处于临床研究阶段的靶向于 EGFR 家族和 VEGFR 家族的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做一简单介绍（表 1）。 表 1 上

21、市及处于临床研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体 药物品称 分子靶点 研发阶段 研发机构 GleevecTM (STI571) Bcr-Abl /PDGFR/ c-Kit 上市 (p.o.) Novartis 中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 HerceptinTM HER2/neu 上市 (i.v.) Genentech IressaTM (ZD1839) EGFR 上市 (p.o.) AstraZeneca CetuximabTM（ IMC-C225） EGFR 上市 (i.v.) Imclone

22、Tarceva TM (OSI-774) EGFR 上市 (p.o.) Roche/OSI Semaxanib TM（ SU5416） KDR/ c-Kit Phase III (i.v.) Sugen SU6668 PDGFR/ KDR/FGFR Phase II (p.o.) Sugen PKI166 EGFR Phase I/II (p.o.) Novartis CI 1033 Pan-ErbB Phase I/II (p.o.) Pfizer/Warner-Lambert GW572016 EGFR/HER2 Phase I/II (p.o.) Glaxo Wellcome PTK78

23、7/ ZK224584 KDR/ PDGFR/ c-Kit Phase I/II(p.o.) Novartis/ Schering AG CDP860 PDGFR Phase I/II (i.v.) Celltech EKB-569 EGFR/HER2 Phase I (p.o.) Wyeth-Ayerst BIBX-1382 EGFR Phase I (p.o.) Boehringer Ingelheim AZD 6474 KDR/ EGFR Phase I (p.o.) AstraZeneca AZD 2171 VEGFR Phase I AstraZeneca SU11248 PDGFR

24、/VEGFR/ KIT/FLT3 Phase I (p.o.) Sugen IMC-1C11 KDR Phase I (i.v.) Imclone 2.1. IMC-C225（又名 Cetuximab， ErbituxTM） IMC-C225，商品名为 Erbitux，是 Imclone 公司研发的针对 EGFR 的人源化人鼠嵌合性单克隆抗体 18。 2004 年 2 月被美国 FDA 批准与 Irinotecan 合用治疗进展性结肠癌或结肠癌转移病人，或是单药用于治疗不能耐受 Irinotecan 的结肠癌患者。 IMC-C225 与 EGFR 有很强的亲和力，Kd 0.39nM，它可阻断

25、EGF 诱导的 EGFR 的磷酸化。另外， IMC-C225 可促发 EGFR 受体的内吞降解从而减少其细胞表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。Erbitux 的 I 期临床研究在多种 EGFR 过表达的肿瘤患者中进行，研究初步证实其单药治疗，或与顺铂联合治疗头颈癌、结肠癌有效 19； II 期临床试验在转移性肾癌、头颈癌、恶性胰腺癌、结肠癌患者中进行，研究结果表明，其与放疗、化疗联合治疗 EGFR 高表 达的肿瘤具有显著的疗效，能有效地减小患者体内的肿瘤大小、减缓肿瘤的生长速度 20， 21。其单药耐受性好，毒性很低，最常见的副作用包括皮肤潮红、痤疮样皮疹、

26、发热、寒战、无力，瞬间的转氨酶的升高，恶心等。较严重的副反应（ 3 4 级）包括腹泻、呼吸困难、类过敏性的反应 22。 2.2. OSI-774（ erlotinib， TarcevaTM） OSI-774，商品名为 Tarceva，是 OSI 公司、 Roche 公司和 Genentech 公司联合研发的可口服的特异性靶向 EGFR 酪氨酸激酶的 ATP 竞争性抑制剂，属苯胺喹唑啉类化 合物 23。 2004 年 11月被美国 FDA 经过优先审核后 批准 其单药治疗至少化疗失败一次的晚期非小细胞肺癌患者 。OSI-774 对 EGFR 激酶活性抑制的 IC50值为 20nM，临床研究显示

27、OSI-774 单药或与化疗药物联合治疗 EGFR 高表达的 非小细胞肺癌 具有显著疗效，可以改善进展性或转移性 非小细胞肺癌患者的存活时间和存活率，并明显改善患者的生活质量。其单药耐受性好，最常见的副反应是腹泻、痤疮样皮疹 24。 2.3. PTK787/ZK222584 PTK787/ZK222584 是 Novartis 公司研发的 Flt-1、 KDR 受体酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺酞中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 嗪类化合物，目前正处于 I/II 期临床研究阶段。在无细胞体系中， PTK787

28、对 Flt-1、 KDR 有很强的激酶抑制活性（对 KDR 激酶的 IC50 值为 0.037M，对 Flt-1 激酶的 IC50 值为 0.077M）。另外，它对同属受体酪氨酸激酶第 III 族的其他成员也有一定的抑制活性，对 c-Kit 激酶的 IC50值为0.73M，对 PDGFR激酶的 IC50 值为 0.58M，对 CSF-1R 激酶的 IC50 值为 1.4M，对 Flt-4 激酶的IC50值为 0.66M。然而 对属于其他受体酪氨 酸激酶家族的成员的激酶活性抑制率很低（ 10M）。在细胞体系中， PTK787表现出了相似的作用效果。此外， PTK787 能选择性地抑制 VEGF

29、刺激的人脐静脉内皮细胞增殖，IC50值为 0.016M。在体外， PTK787 对肿瘤细胞的细胞毒作用很弱，但在体内实验中却具有具有明显的抗新生血管生成作用和抗肿瘤作用 25。 PTK787 还能抑制原位接种的肾母细胞瘤的淋巴结转移和肺转移。 PTK787 的 I 期临床实验正在结肠直肠癌，复发的胶质母细胞瘤， AML 等多种恶性肿瘤的患者中进行。 2.4. AEE788, AEE788, 是 Novartis 公司筛选优化获得的 7H-吡咯 2,3-d嘧啶类化合物，具有双重抑制EGFR 和 VEGFR 的酪氨酸激酶活性。在分子水平， AEE788 抑制 EGFR和 VEGFR 酪氨酸激酶的

30、IC50值分别为 EGFR 2 nM, ErbB26 nM, KDR 77 nM, and Flt-1 59 nM；在细胞水平，生长因子诱导的 EGFR 和 ErbB2 的磷酸化被有效抑制的 IC50 值分别为 11 和 220 nM； AEE788 可以明显抑制 EGFR 和 ErbB2 高表达细胞株的增殖以及 EGF 和 VEGF 刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖。 荷瘤小鼠口服 AEE788 发现在瘤组织中有高浓度的化合物持久存在。而且 AEE788 有效抑制生长因子诱导的肿瘤组织中 EGFR 和 ErbB2 的磷酸化；引人注目的是 AEE788 也抑制 VEGF 诱导的小鼠移植瘤模型的血管

31、生成；运用造影核磁共振影像技术通过测量肿瘤血管的渗透性和管腔间裂隙发现其抗血管生成作用明显 26， 27。目前， AEE788 作为一个具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管新生双重作用的抗肿瘤候选新药，正在进行临床 I 期试验。 3. 靶向 VEGFR的抗肿瘤新生血管生成治疗 在实体瘤的恶性 生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。 Vascular Endothelial Growth Fa

32、ctor (VEGF)及其酪氨酸激酶受体 VEGFR在肿瘤的新生血管生成以及维持肿瘤中的既存血管具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。目前除了第一个被 FDA 批准上市的 Avastin 以外 ，还有数十个候选抗肿瘤血管生成抑制剂正在进行各期临床试验。 3.1. Avastin (Bevacizumab) Avastin，又名 Bevacizumab，是 Genentech 公司研制的抗 VEGF 的人源化单克隆抗体 28， 2004年 2 月被美国 FDA 批准上市，与 5-FU 联合静脉用药作为一线治疗用药治疗复发性或转移性结直肠癌 29。 Avastin 通过抑制 VE

33、GF 干扰肿瘤的血液营养供应，从而阻断肿瘤的生长和转移， 是 FDA批准的 第一个针对肿瘤新生血管生成的新药。对其他肿瘤的评价，如肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤的临床试验仍在进行之中。其最严重的副作用是引起胃肠道穿孔，伤口愈合困难和出血。 3.2. AE-941 (Neovastat) AE-941 是 NCI 研发的一种可口服的特异性靶向基质金属蛋白酶的抑制剂，属软 骨提取物，目前正在进行临床 III 期研究 30。研究显示其成分中含有 TIMP 样蛋白，可以被 TIMP抗体所识别，具有抑制多种基质金属蛋白酶 (MMPs)，包括 MMP-2、 MMP-9、 MMP-

34、12 的明胶酶和弹性蛋白酶活性，特异性地抑制内皮细胞增殖。作为肿瘤新生血管生成抑制剂正在对 肺癌、皮肤鳞癌、转移性胰腺癌进行单药和 /或联合用药的临床 III 期研究 31。 中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 3.3. SU6668 SU6668 是 Sugen 公司研发的 KDR/FGFR1（ Fibroblast Growth Factor Receptor, 成纤维细胞生长因子受体） /PDGFR的 ATP 竞争性小分子抑制剂。 SU6668 在分子结构上属 indolin-2-one类化合物，目前

35、正处于 II 期临床研究阶段。 SU6668 的体内抗瘤活性也与其抗肿瘤新生血管生成密切相关，而不是直接抑制肿瘤细胞生长。体外实验中， SU6668 对肿瘤细胞的 细胞毒作用很弱，抑制肿瘤细胞生长的 IC50值高于 15M。然而在体内， SU6668 具有明显的抗肿瘤作用，它不仅能明显抑制裸小鼠皮下移植瘤的生长，而且能使已成型的裸小鼠皮下移植瘤发生消退。另外，在用SU6668 治疗后，肿瘤的血管密度明显下降 32 3.4. 其他 目前，进入 I期临床研究的 VEGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂还有 SU11248、 AZD6474、 AZD2171。SU11248 是 Sugen 公司研发的小分子

36、抑制剂，选择性作用于 PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3， SU1124833的 I 期临床实 验正在多种恶性实体瘤和白血病患者中进行。 AZD6474 和 AZD2171 都是 AstraZeneca 公司研发的 VEGFR 的抑制剂， AZD647434是 VEGFR/EGFR 的选择性抑制剂，属喹唑啉类化合物， AZD6474 的 I 期临床实验正在结肠直肠癌、乳腺癌、间皮瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的患者中进行。 AZD217135是 VEGFR 的选择性抑制剂， I 期临床实验正在多种恶性实体瘤和白血病患者中进行。正在进行 I 期临床研究的抗 KDR 的嵌合性单克隆抗体 IMC-

37、1C11 是美国ImClone 公司研发的产品，它能特异 地与人的 VEGFR 胞外区结合， IMC-1C11 的 I 期临床实验在已发生肝转移的结肠直肠癌患者中进行。 4. 基于雷帕霉素靶体（ mTOR）抗肿瘤药物的研究与开发 哺乳动物雷帕霉素靶体（ mammalian target of Rapamycin, mTOR）直接或间接地参与了多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控，被认为是一个细胞生长增殖的中心调控者 (1) 。许多研究结果表明 PI3K/AKT-mTOR 信号通路在肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。因此，阻断该信号通路，特别是抑制了 mTOR 的活性，

38、就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长， PI3K-mTOR 信号传导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。 mTOR 的特异性抑制剂雷帕霉素（ Rapamycin, Rap），具有明显的抗肿瘤活性， PI3K 的特异抑制剂渥曼霉素 (Wortmannin, Wor)亦有明显的抗肿 瘤活性。但 Wor 的毒副作用明显、治疗指征有限； Rap的水溶性及稳定性很差，均限制了它们继续开发为药物。 Rap的同类物， CCI-779和 RAD-001具有与 Rap 相似的抗肿瘤作用，并无明显的毒副作用，前者适于静注，后者适于口服。 4.1. CCI-779 CCI-779,又名 rapamycin-42 是由

39、 Wyeth-Ayerst Research 公司开发的 Rap 酯衍生物，也是通过抑制 mTOR，减少 4E-BP1和 p70S6K 的磷酸化而起作用 36，它具有明显的细胞生长抑制作用，单用或与其它化疗药物合用，可延缓肿瘤发展 ，改善存活状况。在欧洲的临床 I 期试验中 37，给 18名患不同种类的恶性实体瘤病人每周静脉滴注 CCI-779, 30 min, 剂量从 7.5到 220 mg/m2/周。 8周后， 2位接受 15 mg/m2/周治疗的肾肿瘤肺转移病人，肿瘤块明显缩小； 1位接受 22.5 mg/m2/周的肺神经内分泌肿瘤患者，瘤块也明显缩小；另外， 2 位病人的肿瘤稳定。美国

40、的 I 期临床试验同样表明了 CCI-779 的良好安全性和耐受性 38。 CCI-779 每天静脉滴注 30 min，每周 5 天，45 位患不同肿瘤的患者，其中 9 位达到缓解，重要的是 ，从上述两批试验中， CCI-779 治疗的病人耐受性良好，仅有轻微的不良反应，如痤疮样皮疹、轻微粘膜炎、血小板减少症、甘油三脂和胆固醇水平升高等。 CCI-779 现已进入 III 期临床试验。 4.2. RAD-001 RAD-001，又名 everolimus 是另一个正在被开发的 Rap 同类物，也是通过抑制 mTOR 及其下游 p70S6K 活性和 4E-BP1 磷酸化水平而起作用 39。体外试

41、验表明 RAD-001 强烈抑制多种人肿瘤细胞株生长。与 CCI-779 不同， RAD-001为 Rap 的羟乙基醚衍生物，可用于口服给药。裸小鼠人中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 癌 移植瘤的体内试验结果显示， 0.55.0 mg/kg/天剂量给药， RAD-001 具有抑制肿瘤生长的作用，并且副作用较小。目前，它已进入治疗实体瘤的 I 期临床试验。 5. 靶向细胞周期信号蛋白的抗肿瘤新药研究 细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。此过程的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶（ CD

42、Ks）。 CDKs 的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周期蛋白（ Cyclins），而 CDKs 调节的关键步骤是细胞周期关卡。因此，细胞周期关卡是新型抗癌药物的潜在靶点，关卡抑制可以增加 肿瘤对化疗和放疗的敏感性。 CDK 抑制剂是目前靶向周期信号蛋白抗肿瘤新药的研发热点。 5.1. Flavopiridol Flavopiridol（ NSC649890, L86-8275）由美国国立癌症研究所（ NCI）筛选得到的类黄酮物质，其 抑制蛋白激酶 cyclin D1 及 cdk1-4，阻碍细胞从 G1 期进入 S 期，引起细胞周期阻滞 ，目前 Aventis Oncolo

43、gy 正与 NCI 合作对其进行临床 I 期试验。临床 I 期试验给药方案，为 72 小时连续静脉滴注，每两星期一次。最大耐受剂量（ maximal tolerated dose, MTD）确定为 50 mg/m2/天，共 3 天；剂量限制性毒性（ dose-limiting toxicity, DLT）为分泌性腹泻。 NCI 的 I 期临床研究显示， 76 个病人 72 小时静脉滴注 flavopiridol，其中一个肾癌病人有效（ 50%缩小），三个淋巴瘤、结肠癌和肾癌病人部分有效（ 6 个月），对 19 例其他病人有稳定病情作用（均数为 5 个月）；UCN-01 也能提高耐药性淋巴瘤对

44、EPOCH 化疗的敏感性，结果完成有效 44。目前对 T 细胞淋巴瘤的 II 期试验正在进行中。 6. 小 结 抗肿瘤药物的研究虽然只有几十年的历史，但随着细胞分子生物学理论和技术的不断发展，人们发现了肿瘤细胞恶变过程中的许多新靶点，为针对分子靶点的抗肿瘤药物研发打开了崭新的局面，使近年来的靶向新药研究取得了突飞猛进的发展。然而，有些针对特定靶点的抗肿瘤药物在临 床研究中并没有达到所预期的效果。由于肿瘤本身是一个多基因疾病，肿瘤的治疗本身是一个十分复杂的问题；而且患者间存在着个体的基因差异，不同患者对药物的反应大不相同；另外临床试验方案的设计也与疗效密切相关。因此加强对患者治疗前的分子诊断，确

45、定哪些患者可以使用相应的靶点药物将显得尤为重要，这有利于对靶点药物的疗效作出正确的判定。 作者简介 林莉萍（ 1962- ），女，研究员，主要从事抗肿瘤药物药理药效学研究。联系电话：021-50806722， E-mail: lplinjding.dhs.org 中国新药杂志社 中国科技发展基金会药学发展基金委员会 2005年中国创新药物发展高峰论坛 针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 通讯作者 丁健（ 1953- ）男，研究员，博士生导师，中国科学院上海药物研究所所长。主要从事抗肿瘤药物的研究与开发。联系电话： 021-50806600， E-mail: 参 考 文 献 1. Giovane

46、lla BC ， Stehlin JS ， Hinz HR， et al . Preclinical evaluation of the anticancer activity and toxicity of 9 nitro 20 (S) camptothecin (Rubitecan). Int J Oncol 2002 ; 20 : 81 8. 2. Kehrer DFS ， Soepenberg O ， Loos WJ ， et al . Modulation of camptothecin analogs in the treatment of cancer : a review .

47、Anti Cancer Drugs 2001; 12 : 89 105. 3. Vokes EE ， Gordon GS ， Rudin CM ， et al . A phase trial of 9 aminocamptothecin (9 AC) as a 120 h infusion in patients with nonsmall cell lung cancer . Inves New Drugs 2002 ; 19 : 329-33. 4. Muggia FM， Liebes L， Hazariva M ， et al . Phase I and pharmacologic study of i.p. 9-aminocamptothecin as six fractions over 14 days. Anticancer Drugs 2002 ; 13 (8) : 819 25. 5. 胥 彬，刘键，张振德 . 羟基喜树碱的药理研究与临床应用 . 中国肿瘤临床 2000 ; 27 (增刊 ) : 3 14. 6. Zhou JJ ， Liu J