1、,血液科侵袭性真菌感染的防治,上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科胡 炯,血液科真菌感染流行病学侵袭性真菌感染预防治疗经验治疗和诊断驱动治疗,提纲,真菌感染流行病学,化疗/放疗 - 组织粘膜损伤 中心静脉置管 骨髓抑制：粒缺程度 粒缺持续时间 造血干细胞移植：GVHD预防和治疗：免疫抑制药物免疫重建,血液科侵袭性真菌感染流行病学,诊断困难 临床症状/影像学：非特异性 病原体：定植/致病菌；培养/药敏试验 创伤性检查（穿刺/活检） 治疗 抗真菌药物治疗疗效、副作用、费用,侵袭性真菌感染诊治难点,侵袭性真菌感染未获诊断比例高,Haematologica 2006; 91:986-989,Chami
2、los 等对血液恶性肿瘤患者进行了尸检，25%患者接受异基因造血干细胞移植。其中1/3患者诊断为不同类型侵袭性真菌感染。约有1/4尸检为侵袭性真菌感，生前未获得IFD诊断,侵袭性真菌感染临床预后不良,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:26573,PATH Alliance Registry: 曲霉菌59.2%；念珠菌 24.8%,死亡率%,来自不同研究异基因造血干细胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091110Clinical Infectious Disease
3、s 2001; 32:35866 Journal of Hospital Infection (2002) 51: 288-296Clinical Infectious Diseases 2006; 42:95563Clinical Infectious Diseases 2007; 44:53140Clinical Infectious Diseases 2009; 48:26573Haematologica 2012;97(9):1357-1363.,侵袭性真菌感染临床预后不良,侵袭性真菌感染治疗策略,British Journal of Haematology, 153, 681697,
4、侵袭性真菌感染的预防治疗,选择需要预防的患者进行预防治疗：低危 vs. 高危选择安全且有效的药物进行预防：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬净,抗真菌治疗的分层预防概念,British Journal of Haematology, 153, 681697,预防治疗获益最大：1015% = 强烈推荐预防预防治疗获益：510% = 推荐预防预防治疗获益较少：6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型,白血病状态,达CR可能性低,中性粒细胞减少,ANC65岁(AML)、35岁(ALL),宿主因素,Blood.2014;124(26):3858-3869,移植侵袭性真菌感染高
5、危因素,Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 165-173,ECIL：干细胞移植侵袭性真菌感染危险分级,European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 5 - 2015 Update,ECIL 5 对于Allo-HSCT患者危险因素分级的新定义（GITMO）,Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1080-
6、1088,+,IFD风险,危险等级定义的标准,移植后早期（0-40天）,高危,移植时急性白血病活动期（AII）脐带血（CB）移植（AII）任何移植类型后急性GVHD III-IV级（AII）HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合=1条附加危险因素：BIII i）急性GVHD II级；ii）激素使用=2mg/kg/天， 至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感染；v）粒缺延长（PMN3周）；vi）铁过载任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD （AIII）,中危,不包含高危患者的其他患者（BIII）,低危,在这个阶段没有患者被认为是IFD的低危患者,移植后晚
7、期（41-100天）,任何移植类型后急性GVHD III-IV级（AII）HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR），并符合=1条以下附加危险因素：BIII i）急性GVHD II级；ii）激素=2mg/kg/天， 至少持续1周；iii）CMV感染；iv）反复CMV感 染；v）粒缺延长（PMN1周）；vi） 铁过载任何移植类型后难治性/激素依赖型急性GVHD（AIII）,不包含高危患者的其他患者（BIII）,在这个阶段无患者被认为是IFD低危患者,移植后极晚期（100天）,持续或晚发急性GVHD III-IV级（AII）任何移植类型后持续或晚发难治性/激素依赖型急性GVHD（AII）
8、HLA不相合亲源供体（MMRD）或非亲源供体（UR）移植后持续或晚发急性GVHD II级（BIII）先前的急性GVHD转化为严重的慢性GVHD（AII）,在接受非激素免疫抑制药物状态下可控慢性GVHD或“新发”慢性GVHD（BIII）,未出现任何GVHD症状且未使用激素,血液科侵袭性真菌感染高危因素,血液科基于侵袭性真菌感染危险分层的真菌治疗理念日益受到重视；危险因素多：20- 疾病因素（诊断、分期和治疗）- 患者因素（年龄、合并症、遗传）- 环境因素不同危险因素的权重差异：无法精确评估,侵袭性真菌感染危险分层：定量评分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,201
9、3年意大利单中心研究：定量探索血液病患者发生IMD的风险预测模型：第1阶段（2005-2008年）：入选840名恶性血液病患者，基于既往文献，入选17个IMD流行病学和治疗相关危险因素。通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关独立危险因素的加权风险评分，在第2阶段进行前瞻性验证。,侵袭性真菌感染的危险分层：IMD评分,既往有IMD病史: 加权评分- 4,疾病状态 : 加权评分- 3,持续粒缺: 加权评分- 4,淋巴细胞减少或功能受损: 加权评分- 2,百分比%,加权评分,建议判断值,特异性,敏感性, 6 分患者定义为侵袭性霉菌病低危患者，阴性预测值（NPVs）范围从0.960.99,侵
10、袭性真菌感染的危险分层：IMD评分,中国人群侵袭性真菌感染的精确危险分层：CEASAR研究,CAESAR研究：血液科化疗患者真菌感染,总计4219例血液恶性疾病化疗；4889疗程化疗33.4%发生中性粒细胞缺乏（ANC500/ml)确诊/临床诊断IFI发病率2.1%主要真菌感染危险因素： ANC500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)， 诱导化疗(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化疗总死亡率(1.5%)：确诊IFI 11.7%，拟诊IFI 8.2%,Tumor Biol. (2014) 36:757767,CAESAR研究：真菌感染风险积分,方法：病例随机分
11、组：训练集（3500）和验证集数据（1389）确诊和临床诊断IFI危险因素：单因素分析 - 多因素分析危险积分确定：由多因素分析中P15)：IFI10%；预防显著获益（15%）预防且应覆盖曲霉：泊沙康唑 vs. 伏立康唑 中危（积分1115）：IFI5%；预防获益（4.5%）推荐预防：伏立康唑；vs.伊曲康唑 vs. 氟康唑 低危（积分010）：IFI 2%；预防未明显获益（-1.4%）不推荐预防或预防治疗无需覆盖曲霉：氟康唑,基于真菌感染的经验性和诊断驱动治疗策略,侵袭性真菌感染治疗：不需要经验治疗吗？,British Journal of Haematology, 153, 681697,
12、经验性治疗策略,对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据,经验治疗：持续粒缺伴发热,经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但37 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床实践的标准治疗或普遍应用策略：- CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85%优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于实验
13、室诊断手段（CT或GM/PCR等）存在问题：- 发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细菌或病毒感染、免疫性因素等多种）- 过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加,经验性治疗策略,诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）拟诊和未确定IFD,诊断驱动治疗策略,临床上只存在微生物学证据（GM/PCR或显微镜检查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据,诊断驱动治疗： “
14、未确定”类型I,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上存在非特异性影像学表现，但有/或无微生物学证据（GM/PCR等）,诊断驱动治疗： “未确定” 类型II,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗： 拟诊IFD患者,临床上特异性影像学表现，无微生物学证据,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌
15、治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据存在问题：依赖实验室诊断 诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片,诊断驱动治疗策略,经验性治疗与诊断驱动治疗策略,随机对照研究,经验性治疗：持续发热或发热反复 诊断驱动治疗：抗生素治疗4天无效；临床或影像学证实的肺炎或鼻窦炎；3黏膜炎；感染性休克；提示真菌皮肤软组织感染；不明原因的中枢神经系统症状；腹膜炎；肝脾脓肿；严重腹泻；曲霉菌定植；ELISA检测GM阳性,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,随机对照研究,Cordonnier C, Cl
16、in Infect Dis. 2009;48:1042,随机对照研究,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,尚无大样本循证医学依据证实诊断驱动治疗优于经验性治疗并可替代经验性治疗；诊断驱动治疗是目前发展趋势诊断驱动治疗的优势取决于IFD风险人群：诊断驱动治疗更适合于IFD风险低的患者经验性治疗更适合覆盖高危患者,经验性治疗与诊断驱动治疗策略,经验性治疗推进用于高危患者：如持续粒缺10天患者经验性治疗不推荐用于低危患者：如持续粒缺15%;经验性治疗有待于进一步前瞻性临床研究验证,经验性治疗vs.诊断驱动治疗决策,经验性治疗：卡泊芬净 vs.脂质体二性霉素、伏立康唑既往研究并未进行危险分层诊断驱动治疗：无药物头对头随机对照研究药物选择思路：经验性治疗（卡泊芬净） 或 目标治疗（伏立康唑）,经验性和诊断驱动治疗的药物选择,总结,血液科患者存在侵袭性真菌感染高危因素真菌感染风险存在显著异质性危险分层精确化：危险评分基于中国人群精确危险分层治疗策略： 预防治疗：选择适宜患者进行（高危）诊断驱动治疗：选择适宜患者进行（低危）经验性治疗：选择适宜患者进行（高危）大量前瞻性研究,
