1、病例讨论持续高热、双肺弥漫结节状病变作者:张馨 章海 教学来源:中国医学论坛报 点击数: 1919 更新时间:2006-11-16 病历摘要患者,男性,40 岁,因“确诊系统性红斑狼疮(SLE)4 年,持续发热 3 月余伴肺部结节样病变” 于 2006 年 7 月 11 日入院。患者于 2001 年 8 月出现不规则发热伴双下肢水肿,于我院行肾活检后明确诊断为“SLE,狼疮性肾炎(LN,IV 型)” ,给予霉酚酸酯(骁悉,MMF , 2.0 g/d 28 个月,1.5 g/d7 个月,1.0 g/d2 个月至 2004 年 3 月停用)、雷公藤(60 mg/d)、泼尼松等治疗,尿检部分缓解。其
2、后行 3 次重复肾活检,病理上活动性病变较前明显减少。2004 年 8 月因出现肺部感染,血肌酐(Scr)升高达 4.22 mg/dl,第 5 次肾活检示“LN V+IV 型(活动)” ,在控制感染后,再次予 MMF 治疗(1.5 g/d6 个月,1.0 g/d9 个月)及间断血液透析治疗,2 个月后 Scr逐渐下降至 1.52.2 mg/dl,停止透析。2005 年 9 月起,患者 Scr 逐渐升高至 3.2 mg/dl,12 月因合并肺部感染再次入院,停用 MMF,予抗感染、泼尼松(30 mg/d,顿服)治疗。2006 年 3 月 28 日,患者无明显诱因出现发热,起初每隔 23 天,于午
3、后出现畏寒、寒战,随后体温升高(38左右),持续 23 小时可自行恢复正常。此后发热间隔逐渐缩短,每日均出现发热,发热时间无规律,最高达 40,使用消炎痛栓后 23小时内,体温可降至正常。2006 年 4 月,患者再次入住我院,尿沉渣红细胞计数 20 万/ml(多形型),尿蛋白 1.3 g/24h,Scr 4.2 mg/dl。血常规示:白细胞 2600/mm3,血红蛋白 6 mg/dl。自身抗体均阴性,补体 C3 偏低,SLE-DAI 评分 11 分。因胸片及CT 检查均提示“ 双肺弥漫结节状病灶”,遂减泼尼松至 20 mg/d,给予美罗培南(美平)抗感染治疗 4 天,体温无改善。当时查血清抗
4、结核抗体阳性,结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阴性,病毒、细菌、伤寒等病原学检查均阴性,拟诊为“急性粟粒性肺结核”。于 4 月 21 日起给予静脉异烟肼(0.6 g/d)联合喹诺酮类(加替沙星)抗结核治疗,4 天后患者体温有下降趋势,但 3天后(抗结核治疗第 8 天)体温再次升高,并出现双下肢踝关节片状出血样皮疹,持续 2 日。4 月 29 日加用哌拉西林/他唑巴坦(特治星)抗感染治疗。4 月 30 日泼尼松加量(10 mg,每日 3 次),同时加用利福平、乙胺丁醇四联抗结核治疗,当天体温即降至 37以下,此后最高体温波动于 3738 ,于 5 月 5 日出院。出院后泼尼松改为 30 mg/
5、d(晨起顿服),并以异烟肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星(拜复乐)抗结核治疗,同时辅以间断血液透析治疗。患者出院当日回家后即再次出现持续稽留高热,体温最高达 39.540,使用退热药(消炎痛栓)后体温下降。此后每日均持续高热,患者自行使用消炎痛栓控制体温。出院 2 周后停用拜复乐,6 月 20 日泼尼松减量至 20 mg/d(顿服),加用吡嗪酰胺抗结核治疗。因持续高热,于 7 月 11 日再次入院。患者发热期间不伴咳嗽、咳痰,无胸痛、咯血,无胸闷、呼吸困难,无盗汗。自 3 月发热以来,乏力明显,胃纳欠佳,体重下降 14 kg。既往史:10 余年前出现双眼玻璃体出血,现右眼失明。2001 年住院期
6、间发现血糖升高,间断给予胰岛素及口服降糖药控制血糖。个人史、家族史:无特殊。体格检查: BP 120/90 mmHg,T 38,HR 100 次/分,体重指数 18.32 kg/m2。慢性消耗性病容,重度贫血貌,全身无皮疹。全身浅表淋巴结未触及,双肺未闻及干、湿性罗音,心脏(),腹部平软,无压痛、反跳痛,肝脏肋下 2 cm, 脾肋下 5 cm,质软,无触痛。双下肢无水肿。腹部及下肢皮下可触及数个黄豆大小皮下结节,质韧,边界清楚,活动度欠佳,表面皮色加深。实验室检查 :尿液 尿量 500600 ml/d,尿蛋白 2.64 g/24h,尿蛋白电泳:高分子 15.2%,中分子 59.6%,小分子 2
7、5.2%,C332 mg/L,2 巨球蛋白 2.65 mg/L,尿沉渣红细胞 10 万/ml(均一型),尿 NAG 酶 98.9 U/gCr,尿视黄醇结合蛋白 54.40 mg/L,尿渗量 336 mOsm/kgH2O,尿糖定量 864 mg/24h,尿肌酐 2.31 ml/min。血液 血红蛋白 5.6 g/dl,白细胞 7300/mm3(N 91,L 4),血小板 13.3 万/mm3 ,网织红细胞 1.9。先令氏分类未见异常细胞。白蛋白 23.6 g/L,球蛋白 38.6 g/L,尿素氮 62.57 mg/dl,Scr 6.71 mg/dl,尿酸 667 mol/L,丙氨酸氨基转移酶 1
8、2 U/L,天冬氨酸氨基转移酶 10 U/L,Na 140.4 mmol/L, K 5.28 mmol/L,Cl- 111.5 mmol/L,TCO2 15.3 mmol/L,Ca2 2.01 mmol/L。免疫学检查 抗核抗体(ANA )阳性(滴度 1 16),抗双链 DNA 抗体(ds-DNA )、可提取性抗原(ENA)抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体阴性,抗心磷脂抗体(ACL)-IgG 51.45 U/ml,ACL-IgA 70.06 U/ml,ACL-IgM 14.05 U/ml。IgG 23.80 g/L,补体 C3 0.739 g/L,C4 0.231g/L,C 反应蛋白(CRP)16
9、7 mg/L(复查 CRP 251.0 mg/L)。血清蛋白电泳:白蛋白 36.99,1 球蛋白 6.55%,2 球蛋白 14.14%, 球蛋白 10.96%, 球蛋白 31.36。外周血 CD4 细胞 234 个/l,CD8 细胞 70 个/l,CD4/CD8=3.34 。肺泡灌洗液 T 细胞比值 24.1,CD4/CD8=1.48。肿瘤标志物:甲胎蛋白阴性,癌胚抗原阴性,CA199、CA125 阴性。前列腺特异性抗原在正常范围。病原学:见表 1。血气分析:(不吸氧)pH 7.383,PCO2 20 mmHg,PO2 96 mmHg,HCO3 11.9 mmol/L,BE-13 mmol/L
10、,SO2 98%。辅助检查:双肾 B 超(LK/RK):110 mm52 mm53 mm /105 mm52 mm51mm,皮质厚度不清,皮质回声增强,皮髓界限不清,集合系统松散。双肾见多个类圆形无回声区,界清。心电图 窦性心律,T 波改变(、aVl 导联倒置)。心脏超声 左室舒张功能降低,轻度二尖瓣反流,极少量心包积液。胸片 双肺散在斑点状高密度致密影,大小、密度及分布均匀,边缘模糊。双上肺见斑片状高密度模糊影(图 1)。胸部 CT 两肺弥漫性结节状病灶,纵隔内见淋巴结肿大(图 2)。腹部 B 超 肝脏形态正常,脾门厚 49 mm,肋下长 53 mm,全长 176 mm,回声均匀。腹部 CT
11、 脾肿大,左肾小囊肿。眼底检查 左眼角膜透明,角膜后沉着物(-),前房(-),瞳孔正常,虹膜表面未见结节。眼底:视盘边界清,网膜动脉直径细,反光增强,静脉轻度充盈,后极部数根小血管旁见节段白鞘。周围网膜见数个灰黑色圆形病灶,未见新鲜出血渗出。右眼虹膜萎缩,瞳孔闭锁,晶体混浊,眼底窥不进。骨髓穿刺 骨髓像未见明显异常。骨髓涂片 NAP 积分 146(正常值 3570)。经皮肺活检 组织内见小片非干酪样坏死,周围绕以类上皮细胞,伴较多淋巴细胞及浆细胞浸润,间质纤维组织增生,肺泡腔内见水肿液。特染:PAS 阴性,PAM 阴性,抗酸阴性。涂片未见癌细胞。(图 3、4)下肢皮下结节活检 皮下纤维结缔组织
12、增生伴慢性炎细胞浸润及纤维素样坏死。入院后治疗入院后,患者处于消耗状态,精神软,尿量 500 ml/d,Scr 在 56.6 mg/dl。因为患者明确诊断为 SLE,长期服用免疫抑制剂治疗,出现发热,胸片及胸部 CT 均提示双肺弥漫结节状病灶,抗结核抗体阳性,考虑结核感染的可能性大,给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等四联抗结核治疗。患者此次入院前已接受正规抗结核治疗近 3 个月,但体温及肺部病变无好转。此次入院后仍高度考虑感染,首先减泼尼松至 10 mg/d,给予间断持续性肾脏替代治疗(CRRT )、营养支持及对症治疗。患者高热持续 4 天无改善,临床表现出明显寒战、畏寒等菌血症症状,虽
13、血象白细胞总数正常,但中性粒细胞升高(96),且患者有右侧颈内静脉置管,不能排除由于导管感染而引起发热。于入院第 5 日拔除颈内静脉置管,但患者体温仍无任何改善。进一步检查血、尿、痰,未发现明确的病原学证据,患者除 ANA 阳性、补体略低外,无皮疹、关节症状,无溶血性贫血,故患者发热不能用狼疮活动解释。为了明确诊断,于入院第 10 日行经皮肺活检,病理提示上皮样非干酪样肉芽肿性炎症伴灶性坏死,抗酸染色阴性。同时,反复查血、尿、痰的细菌、真菌、病毒(CMV、HIV 等)支原体、衣原体、寄生虫等,均无阳性发现。骨髓穿刺检查亦排除恶性肿瘤、血液系统疾病等导致的发热。患者此次入院后除发热、肺部病变外,
14、体检发现脾脏较 3 个月前明显增大。再次行裂隙灯及眼底镜检查,发现左眼眼底数个灰黑色结节状病灶,伴节段血管旁白鞘,右眼残留虹膜睫状体炎。实验室检查示球蛋白显著升高,CRP 升高,外周血 CD4、CD8 细胞均下降,初步考虑为结节病可能。遂行肺泡灌洗液淋巴细胞检查,提示淋巴细胞所占比例显著升高,达 21.4。当即加用泼尼松 10 mg,1 次/6 小时,当天最高体温即降至 37.7。此后最高体温波动于 37.738,并能自行降至正常。8 天后患者体温完全恢复正常,精神状况明显改善,能下床活动,尿量逐渐增多至 1500 ml/d,Scr 降至 3.68 mg/dl,球蛋白 35 g/L,CRP 4
15、4 mg/L,患者病情稳定,停止透析,带药出院。随访情况:患者出院后 2 个月,体温始终正常,尿量 10001500 ml/d,Scr 稳定于 34 mg/dl,球蛋白恢复正常,胸部 CT 提示双肺结节状病灶较前减轻。最后诊断:结节病(3 期,累及肺脏、眼底、皮肤、消化系统)系统性红斑狼疮狼疮性肾炎(V+IV 型)慢性肾脏疾病(CKD)5 期患者临床特点:中年男性,确诊 SLE,LN 4 年。虽长期接受 MMF、雷公藤、泼尼松等免疫抑制剂治疗,病情始终未完全缓解,肾活检示 LN(VIV 型),期间肾脏病变有复发,属难治性 LN;近 4 个月来,出现持续稽留高热,胸片提示弥漫结节状病灶,经正规抗
16、结核治疗 2 月余无效;体检呈现严重消耗性病容,左眼底结节状病灶,右眼残留虹膜睫状体炎;多处皮下结节伴肝脾肿大;实验室检查提示贫血,高球蛋白血症,CRP 显著升高;外周血 CD4、CD8 细胞严重下降,而肺泡灌洗液中淋巴细胞所占比例明显升高。对该患者的诊断应从以下几个方面考虑:1.肺部感染 患者被诊为 SLE、LN,存在自身免疫功能紊乱,长期服用免疫抑制剂治疗,在免疫力严重低下的情况下出现发热,伴 CRP 明显升高,首先考虑感染的可能。本例患者急性起病,同时出现明显寒战、高热、严重消耗等中毒症状,抗结核抗体阳性,PPD 阴性,影像学检查提示双肺弥漫结节状病灶,高度提示急性粟粒性肺结核。但该患者
17、高热时间持续长达 4 个月;反复行血液及多种体液检查未找到抗酸杆菌;多次复查胸部 CT 均呈大小一致的结节状病灶,未见新旧不等的病变同时存在,亦无肺内纤维化、纵隔偏移等慢性病变;患者接受静脉及口服四联抗结核治疗 3 个月,病情无任何改善,因此,急性粟粒性肺结核不支持。其次要考虑是否存在特殊真菌感染,如组织胞浆菌病。进行性播散型组织胞浆菌病易发生于接受免疫抑制剂治疗的患者。临床表现为高热、寒战、肝脾肿大、贫血等,同时影像学可表现为肺内多发性结节样病灶,易与粟粒性结核相混淆。但本例患者虽肺部病变严重,始终没有低氧血症,血液、痰液乃至肺泡灌洗液检查,均未提示真菌感染,骨髓穿刺及经皮肺活检均未见真菌孢
18、子及菌丝,可排除真菌感染。第三,是否存在其他特殊病原体感染,患者虽长期发热,双肺弥漫性病变,病程中无咳嗽、咳痰等,血气始终正常,生命体征平稳,病毒、支原体、衣原体等检查均未有阳性结果回报,感染均不支持。2. 狼疮性肺炎 本例为一男性重症狼疮患者,临床上存在病情重、受累脏器多、治疗反应差等特点。此次患者出现高热,在排除感染的情况下,需考虑有无狼疮活动。但患者入院后检查仅有中等量蛋白尿,镜下少量血尿;虽有贫血,但无溶血证据;除 ANA 低滴度阳性外,ds-DNA、ENA 抗体谱均阴性,补体正常,无肾外狼疮活动。由于 SLE 对胸膜、肺实质的侵犯率高达 60,因此仍需排除 SLE 导致的胸部病变。狼
19、疮性肺炎多影响肺间质,慢性病变主要表现为肺部纤维化,胸片可见两肺底部不规则线样阴影或毛玻璃样阴影,临床症状较少;而急性病变主要有急性狼疮性肺炎、急性肺泡出血等,常合并全身狼疮活动,虽有少数肺泡出血患者在早期可表现为结节样病灶,但这类急性病变在影像学上主要表现为斑片状浸润影,且临床上往往有明显胸闷、呼吸困难乃至咯血等表现,实验室检查可有低氧血症、血红蛋白进行性下降。而本例患者目前 SLE 无明显活动,病程中亦无咳嗽、咯血,无进行性血红蛋白下降,血气始终正常,肺组织活检未见肺泡出血及间质血管炎,可排除狼疮性肺炎。3. 肿瘤 患者为中年男性,长期应用免疫抑制剂,出现持续高热伴肝脾肿大,不能排除恶性肿
20、瘤的可能。在肿瘤性发热中,以血液系统疾病最为多见。该患者病初存在发热期及无热期,但随后发热间期逐渐缩短,最后转为持续高热,类似于恶性淋巴瘤 Pel-Ebstein 热型,肺部影像学提示双肺弥漫结节影,高度考虑是否存在恶性淋巴瘤可能。但反复检查该患者浅表淋巴结始终未见肿大;临床无气管受压导致刺激性咳嗽及喘鸣、上腔静脉综合征,无纵隔内神经受压致声嘶、霍纳综合征、膈肌麻痹等明显纵隔压迫症状;虽病程长达 4 个月,肺部弥漫性病变,但病变无进行性增大、融合趋势;未见胸腔积液;骨髓穿刺正常,肿瘤标志物未见异常,故亦排除肿瘤性疾病的可能。4. 结节病 患者 4 年前即出现多系统受累,表现为不规则发热、贫血、
21、大量蛋白尿合并镜下血尿、自身抗体阳性,肾活检提示弥漫增生样病变,免疫荧光满堂红,确诊为 SLE、LN;4 年中多次体检未见皮下结节,胸片及胸部 CT 检查均未见肺门淋巴结肿大、肺部结节影,肾组织中无肉芽肿样改变。本例患者于免疫抑制剂减量过程中出现持续高热、皮下结节、肝脾进行性肿大;胸片提示弥漫结节影,眼底检查亦可见结节状病灶;实验室检查可见高球蛋白血症,CD4、CD8 细胞显著下降;肺活检提示非干酪样肉芽肿形成;肺泡灌洗液中淋巴细胞所占比例升高;临床多项检查排除结核、真菌感染、淋巴瘤等肉芽肿性疾病;排除狼疮活动及狼疮性肺炎;激素治疗有效,故结节病诊断成立。讨 论结节病是一种原因未明、累及多系统
22、的非干酪性上皮样慢性肉芽肿疾病。感染(多为分枝杆菌及丙酸杆菌感染) 、基因背景(如 MHC、TNF、ACE 基因多态性等)及免疫应答紊乱是其可能的致病机制。结节病在寒冷地区较为多发,黑人较白人多见,欧洲发病率最高。80患者的发病年龄在 2545 岁,男性高于女性。结节病起病较为隐匿,其临床表现与种族、病程长短、受累器官的多少及病变的活动程度有关。这是一种多系统疾病,除以发热为显著的临床表现外,常累及肺部、浅表淋巴结、呼吸道、眼、皮肤、神经、关节、肝,也可累及心血管、泌尿道、扁桃体、阑尾等多脏器组织,而呈现相应的症状,其中以肺及淋巴结受累最为多见。肺部受累典型表现有以下几种:肺门淋巴结肿大;肺内
23、大小不一的结节状病灶;肺门模糊不清以及类似肺部炎症的浸润性病灶,临床主要表现为咳嗽、气急、咯血等。皮肤及眼部受累在结节病中的发生频率相同。由于眼部病变半数可为结节病的早期表现,因而眼部症状是诊断结节病的重要线索,临床表现以葡萄膜炎最为多见,有的以葡萄膜炎、继发青光眼为首发症状。皮肤病变是诊断结节病的线索之一,结节性红斑样皮损相对多见,亦可表现为固定性粟粒样丘疹,或如本例患者表现为皮下结节等。肝脾肿大、关节痛亦是重要的临床特征,其他器官如心脏、神经系统、内分泌、肾脏等受累则较少见。实验室检查特点:活动期往往合并有贫血,白细胞减低;免疫学检查示免疫球蛋白升高,细胞免疫低于正常;PPD 试验多为阴性
24、。但由于我国结核为常见病,因此约有 1228的结节病患者 PPD 试验可为阳性。之外,结节病患者可出现 ACE 升高;部分患者可有血钙升高、尿钙排泄增加及 Kvein-Sittbach 皮肤试验阳性。支气管镜检查对结节病的诊断具有重要价值。支气管镜下可见支气管黏膜水肿或网状血管增生,黏膜下可见小结节、白色或黄白色斑;支气管肺泡灌洗中淋巴细胞数增多(20) ,CD4 细胞升高显著(CD4/CD83 )有诊断意义;黏膜活检可见非干酪性上皮样细胞肉芽肿。虽然结节病为系统性疾病,但也可与其他系统性疾病并存。早在 1946 年,就有研究者发现结节病与结缔组织疾病有某些相关性。Begum 等发现,在 SL
25、E 患者中,结节病的发生率约为 1,远高于单纯结节病的发病率,同时发现结节病与 SLE 在临床表现和发病机制上有相似之处,均存在 T 细胞及 B 细胞功能紊乱,ANA、类风湿因子阳性,高球蛋白血症,循环免疫复合物,冷球蛋白血症等。Kaoru 等报告,一老年女性 SLE 患者使用足量激素治疗过程中,突然停用激素 2 个月后合并结节病。本例患者确诊为SLE 4 年,此次在免疫抑制剂剂量不足时出现发热、肺部症状,当激素加量治疗后,症状改善。故推测免疫抑制剂减量可引起免疫功能紊乱加重,从而引起结节病。但结节病与 SLE 的的关系及其意义仍需进一步研究。激素是治疗结节病最有效的药物,同时激素治疗有效亦是
26、结节病诊断成立的重要标准。虽然本例患者既往一直接受泼尼松治疗,但病情始终无改善,主要有以下两方面原因:激素剂量不够。结节病激素治疗的理想剂量和疗程应根据个体制定,一般泼尼松为 2040 mg/d 或 1 mg/kgd。本例患者在泼尼松加量至 30 mg/d 后,体温高峰即能得到控制;激素用法不当。在疾病活动期,应采用分次疗法,每日晨起顿服给药及隔日疗法仅适用于临床缓解维持期。本例患者在病情明显活动的情况下,采用泼尼松顿服,病情无缓解,而分次服用,体温能得到有效控制。此次入院后给予患者泼尼松(40 mg/d)分次服用,迅速获得临床缓解。激素治疗的疗程相应较长,应在 13 个月后进行评价,对激素治
27、疗有效的患者可缓慢减量至 510 mg/d,至少维持治疗 1 年。本例患者为 40 岁男性,肺部表现为 3 期结节病,且眼底、脾脏、皮肤等多系统受累,加之同时存在 SLE、LN、肾功能不全,因此预后不容乐观。小 结结节病并非罕见,由于结节病发病机制及临床表现与 SLE 等胶原血管疾病有相似之处,在系统性疾病伴发结节病时,往往易忽略结节病的诊断。因此对于发热伴双肺弥漫结节样病变的患者,在鉴别诊断中要注意排除结节病的存在。同时还应强调组织病理检查在该病诊断中的重要性。图 1 胸部平片:双上肺见斑片状高密度模糊影;图 2 胸部 CT:双肺弥漫性结节状病灶,纵隔内见淋巴结肿大;图 3、4 肺活检病理:
28、组织内见小片非干酪样坏死,周围绕以类上皮细胞,伴较多淋巴细胞及浆细胞浸润,间质纤维组织增生,肺泡腔内见水肿液表 1 患者入院后病原学检查结果病原学检查 血 尿 痰 肺泡灌洗液 脑脊液结核 TB-PCR 抗酸染色 抗结核抗体 + 细菌 细菌培养 真菌 真菌培养 病毒 CMV-PCR 卡氏肺孢子虫 其他 PPD 试验:阴性( 2006 年 4 月) ,3+(2006 年 7 月 14 日)颈静脉导管尖端培养:表皮葡萄球菌。肝炎标志物:HBcAb() ,抗 HCV-IgG 可疑阳性。血支原体、衣原体 DNA:阴性。肺炎支原体-IgG:阳性。抗 HIV 抗体阴性,梅毒 PRP 检查阴性。血疟原虫检查:阴性。肥达氏反应:阴性。骨髓细菌培养:阴性。