1、新生儿合理用药,新生儿与药物,（一）药物的吸收 1.口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而不同。如：口服氨苄青霉素新生儿比成人快1倍，但对苯巴比妥、核黄素、磺胺类则吸收慢。 2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。 3.皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面积与体重之比较成人大，因此皮肤吸收较快，特别是发炎或烫伤的皮肤。如：新霉素治疗烫伤，可致听力减退。4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。,（二）药物分布 1.膜的通透性：新生儿血-脑屏障通透性强，故脑脊液血药浓度比成人高。 2.蛋白结合率低，使游离药物浓度升高，易导致中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占11%，而成人占7%。3.较高的细
2、胞外液：新生儿体内水分占80%（成人占60%）；新生儿细胞外液占40%（成人20%）。故：新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。,（三）药物代谢和排泄 1.肝脏微粒体酶发育不完全，故药物代谢慢，游离型浓度高。如：给新生儿氯霉素100mg/d，可致Gray-syndrome（葡萄糖醛酸转移酶缺乏）：呼吸、进食困难、腹胀、肌肉松弛，体重减轻，体温低、灰色紫绀，24-48小时内即可死亡。2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调节功能较差。,药物从乳汁中排泄,（一）乳汁转运机制被动扩散 与药物分子量大小、脂溶性、解离度、血浆和乳汁中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。
3、（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响 1.从母体血液排入乳汁中的药量小于婴儿当天的治疗量，故一般无影响。2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药物酸碱性有关：乳汁pH=7，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药物。,从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物： 成瘾性镇痛药，如吗啡。 硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。 抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低，故易进入乳汁，引起婴儿严重的皮下出血，而肝素、华法林不易进入乳汁，故不属于禁用之列。,抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。 母体缺乏VitB1时，乳汁对于
4、婴儿是有毒的，可致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味，因为缺乏VitB1，碳水化合物氧化不完全，中间产物堆积。 VitB1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。,新生儿用药的特有反应,如上述新生儿的药代动力学过程与大龄儿或大人有很大差别，用药后可产生某些新生儿特有的反应。常见的有如下：（一）对药物有超敏反应新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。,（二）药物所致新生儿溶
5、血、黄疽和核黄疽胎儿出生后23d出现生理性黄疽，大约2周自然消退。新生儿应用某些药物可使血中游离胆红素升高，加重黄疸，甚或诱发胆红素脑病或核黄疽。1.易引起新生儿溶血或黄疸的药物 见表8。药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面：(1)溶血：红细胞6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的机率高。此类新生儿应用水溶性维生素K、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后，因还原型辅酶缺乏，致红细胞还原型谷胱甘肽水平低，因而红细胞膜和血红蛋白的硫基及含硫基的酶受上述药物的氧化性损害所致。而新生儿维生素E缺乏也可使用维生素K制剂、磺胺类药物后易导致溶血性贫血，而加重黄疽。,(2)影响肝细胞处理胆红素的
6、能力：胆红素代谢过程中肝细胞膜上特异受体能摄取未结合胆红素，并由载体蛋白将其转运至内网质，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素。利福平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸转移酶的作用，两者均可使游离胆红素增高。(3)增加胆红素自肠道再吸收：应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆红素水平上升。,2.胆红素脑病发病机理迄今对其发病机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红
7、素升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的药物，有可能促使胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠等药物在体内竟争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体内游离脂肪酸增多，而游离脂肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药物在新生儿时期要慎用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体内有竞争能力的药并不多。近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林等也无与胆红素竟争白蛋白的能力。Brodcrson曾提出
8、氨苄西林快速推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意这一观点。,此外快速滴注高渗葡萄糖或碳酸氢钠可使患者血浆渗透压达到或超过345mmolL，而动物实验表明此数值的血浆渗透压可致胆红素沉积于脑组织诱发胆红素脑病。因此，临床用药常以5葡萄糖作为稀释液。某些药物孕妇用后可通过胎盘进人胎儿体内产生不同影响。有文章报道分娩时孕妇用地西伴，其娩出的新生儿胆红素水平超过 205.2mol/L者达20，机理不清楚。硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出的新生儿胆红素水平高，可能与该药使红细胞变形性低下，红细胞膜破坏有关。孕妇应用头孢噻啶、头孢噻吩钠、氨苄西林、异烟肼、利福平、苯妥英钠等具有引起免疫
9、性溶血的药物，并产生IgG抗体，该抗体可经胎盘进人胎体内使胎儿红细胞致敏，出生后新生儿，如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶血，使黄疽加深加重。,3.新生儿黄疸的药物治疗(1)酶诱导剂：因新生儿肝微粒酶仅为成人的1一2，故未结合的胆红素不能有效地与葡萄糖醛酸结合，而致高胆红素血症。酶诱导剂可诱导肝细胞微粒体，增加葡萄糖醛酸转移酶的合成，使未结合的胆红素与葡萄糖醛酸的结合力增加。肝清除胆红素的能力提高，其结果是血清游离胆红素水平下降，一般须用药23d才开始显效。常用药物为苯巴比妥和尼可刹米，单独应用苯巴比妥疗效比单用尼可刹米好，两药联合应用可提高效果。苯巴比妥还可增加肝细胞内蛋白含量，使肝细胞膜
10、的通透性提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力。,(2)抑制溶血过程 常用的药物为泼尼松或氢化可的松，但有人认为无效。用量如下：泼尼松25mg/次，23次d；氢化可的松1020mgd，静滴。(3)减少胆红素形成 近年发现锡原叶琳与胆红素结构相似，能抑制微粒体血红素加氧酶，降低血清胆红素水平，用于新生儿ABO溶血也有效。用量如下：锡原卟啉 0.5molkg(相当于0.25ml/kg)一般用 1次。-球蛋白 lg/kg，68h内静脉滴注。为减少游离的未结合胆红素，还可输注白蛋白。据研究imp的白蛋白可与10吧胆红素联结，因而用白蛋白可减轻游离未结合胆红素对脑细胞损伤，预防核黄疽发生，但有的白
11、蛋白制剂含防腐剂，而防腐剂本身就可能具夺位作用伯苯甲酸钠人近来生产的白蛋白制剂中有不含防腐剂者，则无此弊病。用量：白蛋白1g/kg加1020ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如无白蛋白可用血浆25ml/次滴注，l2次d。,（三）高铁血红蛋白症新生儿对导致高铁血红蛋白症的药物极敏感，其主要原因有：一是新生儿红细胞内的6磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶不足，致使亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白；其二是由于红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，不能使高铁血红蛋白还原逆转，若服用具有氧化作用的药物，往往可引起高铁血红蛋白症；因此，新生儿应用非那西丁、长效磺胺、亚甲蓝、苯佐卡因以及与其类似的局麻药。硝酸盐
12、、次硝酸铋和经皮吸收的含苯胺或氯苯胺化合物等具有氧化作用的药物有诱发高铁血红蛋白症的可能，应慎重。此外，因新生儿体内的胃酸含量低，使还原硝酸盐的微生物能在上胃肠道迅速生长，而使硝酸盐转化为可引起变性血红蛋白症的亚硝酸盐。,（四）出血新生儿肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用药稍不当即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾体抗炎药、抗凝血药等可引起消化道出血，应用保泰松、皮质激素类，三氟拉嚷 氯丙嗪、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺类药、环磷酰胺、秋水仙碱、肝素等，甚至静脉输注高渗溶液均有可能导致颅内出血、出血性坏死性肠炎。,（五）神经系统毒性反应新生儿的神经系统仍在发育阶段，且血脑屏障发
13、育尚未成熟，药物易透过血脑屏障并直接作用于较脆弱的中枢神经系统产生不良反应，如吗啡类药物易引起呼吸抑制；抗组胺药、苯丙胺、氨茶碱。阿托品可致昏迷或惊厥；皮质激素易引起手足搐；卡那霉素、庆大霉素等氨基糖昔类药物易致听神经损害；呋喃妥因不但引起前额疼痛而且可能引起多发性神经根炎；四环类致颅压增高，囱门隆起。,（六）灰婴综合征氯霉素应用于新生儿，可能出现厌食、呕吐、腹胀、进而发展为循环衰竭，全身呈灰色称为“灰婴综合征”，其死亡率很高，尤其剂量超过100g/d）时发生此症机会更高；故一度曾被禁用于新生儿。近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌出现，氯霉素在新生儿中再度被启用，但强调必须进行血药浓度监测，其治疗药物范围为1025mgL。如无血药浓度监测条件，除非无其他抗生素可供替代与选择时绝不可应用氯霉素。,谢谢！,
