1、药理学笔记（人卫第六版）1第十二章 中枢神经系统药理学概论人体生命活动中复杂而精细的生理功能主要依赖于神经和体液两大系统进行调节，其中中枢神经系统(central nervous system，CNS)起主导和协调作用，主要维持内环境的稳定并对环境变化作出即时反应。目前临床使用的药物，无论它们是否用来治疗 CNS 疾病，大多数在一定程度上影响 CNS 的功能，产生各种各样的中枢效应，其中部分作用成为治疗作用，其余的成为不良反应。作用于 CNS 的药物主要通过影响中枢突触传导的不同环节（如递质、受体、受体后的信号传导等） ，从而改变人体的生理功能。第一节 中枢神经系统的细胞学基础一、神经元二、神
2、经胶质细胞三、神经环路四、突触与信息传递第二节 中枢神经递质及其受体中枢神经递质包括 ACh、NE、DA 等，也包括 P 物质、阿片肽等。有人提出神经递质(neurotransmitter) 、神经调质(neuromodulator)、神经激素(neurohormone)等概念。神经递质是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。也是由神经元释放，其本身不具有递质活性，大多与 G 蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及释放
3、后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用慢而持久，但范围广。近年来日益受到重视的一氧化氮、花生四烯酸也是重要的神经调质。神经激素也是神经末梢释放的化学物质，主要是神经肽类。神经激素释放后，进入血液循环，到达远隔的靶器官发挥作用。 一般说来，氨基酸是递质，乙酰胆碱和单胺类既是递质，又是调质，主要视作用于何处的受体而定，而肽类少数是递质，多数是调质或神经激素。一、乙酰胆碱药理学笔记（人卫第六版）2乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是第一个被发现的脑内神经递质。由于至今仍未发现高灵敏度的、胎衣性的检测脑内 ACh 的方法，对脑内 ACh 的认识远落后于单胺类递质。（一）
4、中枢乙酰胆碱能通路脑内 ACh 的合成、贮存、释放、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。脑内的胆碱能神经元分布上存在着两种类型：句怒分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中。（二）脑内乙酰胆碱受体绝大多数脑内乙酰胆碱受体是 M 受体，N 受体仅占不到 10%。脑内的 M或 N 受体的药理特性与外周相似。M 受体属 G 蛋白偶联受体，含有 7 个跨膜区段。IP 3 和 DG 是它们的第二信使分子。有关脑内 N 受体的药理特性和功能目前所知甚少。（三）中枢乙酰胆碱的功能中枢 ACh 主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。学习、记忆
5、功能障碍是老年性痴呆的突出症状。目前临床使用的治疗老年痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢。ACh 与多巴胺两系统功能间的平衡失调会导致严重的神经系统疾患，如多巴胺系统功能低下则使 ACh 系统功能相对过强，可出现帕金森病的症状；相反，则出现亨廷顿(Huntington)舞蹈病的症状。主了前者可使用 M 受体阻断药，后者可使用 M 受体激动药。二、-氨基丁酸-氨基丁酸(-butylamino acid，GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质，广泛而非均匀的分布在哺乳动物脑内，脑内约有 30%左右的突触以 GABA 为神经递质。外周组织仅含微量 GABA。GAB
6、A 受体被分为 GABAA、GABA B、GABA C 三型。三、兴奋性氨基酸谷氨酸(glutamate ，Glu)是 CNS 内主要的兴奋性递质。四、去甲肾上腺素药理学笔记（人卫第六版）3五、多巴胺（一）中枢 DA 神经系统及其生理功能（二）DA 受体及其亚型主要分为 D1、D 2 两种类型。（三）DA 受体与神经精神疾病各种病理因素导致黑质-纹状体通路的 DA 功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是根据此学说研发的，药理作用机制是补充DA 的绝对不足或应用 DA 受体激动药。精神分裂症（尤其是 I 型）则是由中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的 D2 样受体功能亢进所致，因
7、此目前临床治疗精神分裂症的药物大多是 DA 受体拮抗药。六、5-羟色胺5-羟色胺 (5-Hydroxytrptamine，5-HT)能神经元与 NE 神经元的分布相似。脑内 5-HT 神经元主要在末梢合成 5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用成为 5-HT。5-HT 的突触前膜摄取转运体与NE、DA 、GABA 和甘氨酸的转运体属同一家族。 5-HT 转运体是抗抑郁药的主要作用靶标，目前临床使用的抗抑郁药的治疗机制就是抑制 5-HT、DA 和 NE的再摄取。脑内 5-HT 具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒、睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经
8、内分泌活动的调节。七、组胺八、神经肽50 年代中期已从下丘脑分离纯化出加压素和缩宫素，是最早确定的神经肽(neuropeptides)。随后相继在脑内发现了几十种神经肽，目前所知作为激素发挥作用的神经肽仅占少数部分，大多数神经肽参与突触信息传递。发挥神经递质或神经调质的作用。第三节 中枢神经系统药理学特点CNS 功能虽然非常复杂，但就其功能水平而言，不外乎兴奋和抑制。因此药理学笔记（人卫第六版）4可以将作用于 CNS 的药物分为两大类，即中枢兴奋和中枢抑制药。从整体水平上来看，中枢神经兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、抑郁、睡眠、昏
9、迷等。进化程度高的脑组织对药物的敏感性高，大脑皮质的抑制功能又比兴奋功能敏感，易受药物影响。延髓的生命中枢则较稳定，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸停止。药物可对中枢某种特殊功能产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化，如影响递质的生成、贮存、释放和灭活过程，激动或阻断受体等。尚有少数药物只一般的影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。药物的效应除随剂量增加作用加强外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性拮抗药或特效解毒药，此类药物亦称非特异性作用的药物，例如全身麻醉药等。作用于 CNS 药物的作用方式与作用于传
10、出神经的药物相似，也按其对递质和受体的作用进行分类。药理学笔记（人卫第六版）5第十三章 全身麻醉药全身麻醉药(general anaesthetics)简称全麻药，是一类作用于中枢神经系统、能可逆性的引起意识、感觉（特别是痛觉）和反射消失的药物。临床用于消除疼痛和松弛骨骼肌，辅助进行外科手术。全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。第一节 吸入性麻醉药吸入性麻醉药(inhalational anaesthetics)是一类发挥性的液体或气体类药物。前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。由呼吸道吸收进入体内，麻醉深度可通过对吸入气体中的药物浓度（分压）的调节加以控制，并可来年许维持
11、，满足手术的需要。【吸入麻醉分期】1. 第一期镇痛期2. 第二期兴奋期第一期、第二期合称为诱导期3. 外科麻醉期【作用机制】至今未能完全阐明。早期的类脂质学说认为，全麻药脂溶性较高，能溶入神经细胞膜脂质层，引起细胞物理化学性质改变。全麻药也易进入细胞内，与细胞的类脂质结合产生物理化学反应，干扰整个神经细胞的功能，抑制神经细胞除极或影响其递质的释放，导致神经冲动传递的抑制，从而引起全身麻醉。这一学说的依据是神经细胞（特别是细胞膜）的类脂质丰富，而全麻药的麻醉强度与其脂溶性有着密切的关系。最近的研究证明，全麻药在中枢神经系统中有特异性的作用靶点，它们主要是配体门控性离子通道蛋白。中枢抑制性神经递质
12、 GABA 的受体 GABAA 组成神经元膜上的 Cl通道，绝大多数的全麻药都可与 GABAA 受体上的一些特殊为点结合，GABA A 受体对 GABA 的敏感性，增加 Cl通道的开放，引起神经细胞膜的超级化，产生中枢抑制作用。如果用点突变的方法删除 GABAA 受体的某些氨基酸序列则可以取消全麻药对 Cl通道的作用，从而取消其中枢抑制作用。乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷 氧化亚氮药理学笔记（人卫第六版）6第二节 静脉麻醉药常用的静脉麻醉药(intravenous anaesthetics) 有硫喷妥钠、氯胺酮等。硫喷妥钠：超短时作用的巴比妥类药物，脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织。麻醉作
13、用迅速，无兴奋期。但由于此药物在体内迅速再分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中的半衰期仅 5分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流。对呼吸中枢有明显抑制。 支气管患者禁用。氯胺酮(ketamine)为中枢兴奋性氨基酸递质 NMDA（N- 甲基门冬氨酸）受体的特异性阻断药， ，阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊、短暂性记忆确失及满意的镇痛效果，但意识并未完全消失，常伴有梦幻、肌张力增加、血压上升。此状态又称分离麻醉。第三节 复 合 麻 醉复合麻醉是指同时或先后使用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和手
14、术后镇定痛及满意的外科手术条件。目前各种全麻药单独使用都不够理想。为克服其不足，常采用联合用药或辅助其他药物即复合麻醉。1. 麻醉前给药(premedication)指病人进入手术室前应用的药物。2. 基础麻醉(basal anaesthesia)进入手术室之前给予大剂量催眠药。3. 诱导麻醉 (induction of anaesthesia)应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入麻醉期，避免诱导期的不良反应。4. 合用肌松药5. 低温麻醉(hypothermal anaesthesia) 合用氯丙嗪6. 控制性降压(controlled hypotension)7. 神经安定镇痛术(
15、neuroleptanalgesia)药理学笔记（人卫第六版）7第十四章 局部麻醉药局部麻醉药(local anaesthetics)简称局麻药，是一类以适当的浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物，本类药物能暂时、完全和可逆性的阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下可使局部痛觉等感觉暂时消失，同时对各类组织无损伤性影响。【构效关系】常用局麻药在化学结构上由三部分组成，即芳香胺、中间链和胺基团。中间链是由两个以上碳原子组成的酯类或酰胺类。根据中间链的结构，可将常用局麻药分为两类：第一为酯类，属于这一类药物有普鲁卡因、丁卡因等。第二类为酰胺类，属于这一类的药物有利多卡因等。【局麻作用及作
16、用机制】1. 局麻作用 局麻药可作用于神经，提高产生神经动作电位所需的阈电位，控制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。局麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断，对无脊髓的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效，对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。2. 作用机制 神经动作电位的产生是由于神经受刺激时引起膜通透性的改变，产生 Na+内流和 K+外流。局麻药的作用是阻止这种通透性的改变，使 Na+在其作用期间内
17、不能进入细胞。局麻药的作用机制主要是阻断电压门控性 Na+通道(voltage-gated channel)，使传导阻滞，产生局麻作用。本类药物以非解离型（B）进入神经细胞内，以解离型（BH +）作用在神经细胞膜的内表面，与 Na+通道的一种或多种特异性结合位点结合产生 Na+通道阻断作用。因此，目前认为，局麻药具亲脂性、非解离型是透入细胞的必要条件，而透入神经后必须转变为解离型带正电的阳离子才能发挥作用。不同局麻药的解离型/非解离型的比例各不相同，例如盐酸普鲁卡因只有 2.5%转化为非解离型，而利多卡因则为 25%。所以局麻药的解离速率、解离常数（PKa）及体液 pH 与局麻作用密切相关。局
18、麻药的作用又具有频率和电压依赖性。频率依赖性即使用依赖性(use-dependence)，在静息状态及静息膜电位增加的情况下，局麻药的作用较弱，增药理学笔记（人卫第六版）8加电刺激频率则使其局麻作用明显加强，这可能是由于在细胞内解离型的局麻药只有在 Na+通道处于开放状态才能进入其结合位点而产生 Na+通道阻断作用。除阻断 Na+通道外，局麻药还能与细胞膜蛋白结合阻断 K+通道，产生这会总作用常需高浓度，对静息膜电位无明显和持续性影响。【常用局麻药】1. 普鲁卡因(procaine) ，又名奴佛卡因(novocaine)毒性较小，是常用的局麻药之一。本药属短效类局麻药，亲脂性低，对奶牛膜的穿透
19、力弱。一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。对本药过敏者可用利多卡因代替。2. 利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因 (xylocaine)，是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相比，利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围大等特点，同时无扩张血管及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。属酰胺类，在肝脏被微粒体酶水解失活，但代谢较慢，半衰期为 1.5h，此药反复应用后可产生快速耐受性，增加浓度可增加相应毒性反应。中毒来势凶猛，应注意合理用药。本药也可用于心律失常的治疗
20、。【局部麻醉方法】1. 表面麻醉(surface anaesthesia)是将穿透性强的局麻药根据需要涂于粘膜表面，使粘膜下神经末梢麻醉。用于眼、鼻等。常用丁卡因。2. 浸润麻醉(infiltration anaesthesia)3. 传导麻醉4. 蛛网膜下腔麻醉5. 硬膜外麻醉【吸收作用及不良反应】1. 吸收作用 局麻药从用药部位吸收后或直接进入血液循环后直接进入血液循环后引起的全身作用，实际上是局麻药的不良反应。（1）中枢神经系统（2）心血管系统2. 变态反应药理学笔记（人卫第六版）9第十五章 镇 静 催 眠 药镇静催眠药(sedative-hypnotics)是一类通过抑制中枢神经系统而
21、达到环节过度兴奋和引起近生理性睡眠的药物。镇静催眠药因所使用的剂量不同而出现不同的药理作用，小剂量可引起安静和嗜睡状态，表现为镇静作用，随着剂量加大，依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。本类药物中的苯二氮卓类药物还具有明显的抗焦虑和抗抑郁作用。第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)药物的基本化学结构为 1，4 苯并二氮卓，目前在临床应用的有 20 多种，本节只讨论临床应用较多的几种：地西泮（安定）、氟西泮（氟安定） 、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑。按照各药作用持续时间的长短，苯二氮卓类可分为长、中、短效几种类型。长效：地西泮、氟西泮中效：氯氮卓、奥沙西短效：三唑仑【药理作
22、用和临床应用】1. 抗焦虑作用 小剂量对人有良好的抗焦虑作用。作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。地西泮的抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致的焦虑均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可环节患者对手术的恐惧情绪、减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对手术中的不良刺激在手术后不复记忆。这些作用优于吗啡和氯丙嗪。临床也常用心脏电击复律前给药，多用地西泮静脉注射。2. 镇静催眠作用 随着剂量家大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类的患者入睡。3. 抗惊厥、抗癫痫作
23、用 有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮注射目前是治疗癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。4. 中枢性肌肉松弛作用 动物实验表明本类药物对去大脑僵直有明显的药理学笔记（人卫第六版）10肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直有明显的肌肉松弛作用。【作用机制】 哺乳动物和人的中枢神经系统中存在着对苯二氮卓具有高度亲和力、立体特异性和可饱和性的结合位点。而且大多数苯二氮卓药物与苯二氮卓结合位点的亲和力和它们的药理效应之间有良好的相关性，表明它们的中枢作用与苯二氮卓结合位点有关。放射自
24、显影试验证明，苯二氮卓结合位点的分布以皮质最为密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，提示苯二氮卓结合位点的脑内定位与苯二氮卓类药物的作用机制一致。深入研究还发现，苯二氮卓结合位点的分布状况与中枢抑制性递质 -氨基丁酸(GABA) 的 GABAA受体的分布一致。电生理实验证明，苯二氮卓类脑增强 GABA 能神经传递功能和突触抑制效应，还能增强 GABA 与 GABAA 受体相结合的作用。【体内过程】口服吸收良好，血浆蛋白结合率较高。主要在肝药酶作用下进行生物转化。多数的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其半衰期更长。苯二氮卓类及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合而失活。【不良反应】头昏、山水、嗜睡、乏力，尤其是长效类。第二节 巴比妥类巴比妥类(barbiturates)是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸是脲与丙二酸的缩合物。【药理作用和临床应用】1. 镇静催眠 小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安的状态。中等剂量可缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠持续时间。但这类药物可缩短REMS，改变正常的睡眠时相，久用停药后， REMS 时相可“反跳性”的显著延长，伴有多梦，引起睡眠障碍，故临床上镇静催眠多用苯二氮卓类，而少用巴比妥类。2. 抗惊厥（详见第十六章）3. 麻醉
