1、DILI-药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂 、传统 中药（ TCM）、天然药（ NM）、保健品（ HP）、膳食补充剂（ DS） TCM-NM-HP-DS及其 代谢产物乃至辅料等所 诱发的 肝 损伤。 -2015版药物性肝损伤诊治指南DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题进入 21世纪，人类暴露于 6万种 以上化学物质威胁中药品 +保健品 3万种 ,加上食品添加剂和环境污染物 明确可以引起 DILI的药物超过 1000种 接受药物治疗患者住院期间约 1%可发生 DILI Hepatology 2002
2、;36:451-455.Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135 DILI 是最 常见和最严重的药物不良反应（ ADR） 之一， 重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至 死亡。迄今仍缺乏 简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段 。-2015版药物性肝损伤诊治 指南 西安 大兴善寺 2015年 9月 4日摄药物性肝损伤 drug induced liver injury, DILI 在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000 20/100 000 或更低 1,9。2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 2013 年冰岛报道
3、DILI 年发病率约为 19.1/100 0001,10。 -2015指南我国 目前报道的 DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊 患者，其中 急性 DILI 约占急性肝损伤住院比例的 20%； 由于 缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，故尚不清楚 DILI 在人群中的确切发病率。汇总 1994-2011年公开发表的 279项中国DILI研究论文，共纳入 24112例患者，系统分析了中国 DILI的药物构成状况2Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常见的五类药物依次为抗结核药 -31.3%中草药 -18.6%抗生素
4、-9.7%非 甾体抗炎药 -7.6%抗肿瘤药 -4.7%青岛 第一浴场 2015年 6月 27日摄DILI的 流行病学DILI是美国急性肝衰竭（ ALF)的最主要 原因46%12%(as of November 2009)Adult Registry (N=1,551)对乙酰氨基 酚More than half of all US ALF is drug-related 2013年回顾分析 38个国家， 6370例肝衰竭患者 结果 显示 :DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居 第 2位 (11.9% )J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.药物的肝脏毒
5、性应引起关注因严重肝毒性而撤市的药物因肝毒性而被 FDA加黑框警示的药物丙戊酸 250-1250mg 齐 留通 1600-2400mg酮 康 唑 200-800mg 塔克林 40-160mg烟酸 100-4500mg 拉 贝 洛 尔 200-400mg利福平 300-1200mg 双 氯 芬酸 75-200mg氯唑 沙宗 750-3000mg 丹曲林 25-400mg异烟 肼 300mg丹曲林 25-400mg奈法 唑酮 200-600mg泰利 800mg奈 韦 拉平 200-400mg托莫西汀 40-100mg因福利美 5mg/kgDrug Discov Today 14, 162-167,
6、2009Reasons why drugs are withdrawn from the market重视中草药肝损伤的问题 42%的美国人服用过某种中成药制剂。 在整体人群中，草药的应用量较前增加了 3 5倍， 20% 30%的肝病患者采用中药治中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的 4.8% 32.6%北京地坛医院 : 139 /427例， 32.6%；北京 302医院 : 56 /323例 ， 17.3%；福州传染病医院 :20/130例， 15.4%；广东 :13/273例， 4.8%。对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在
7、国内外相当普遍，而且日益广泛。尽管一些草药具有保护肝脏的功效，如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能的抗病毒作用等，但人类对草药的认识还远远不够，人们多片面的认可中草药的有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。不能把中医药与中草药的概念混淆 . 中医药有其系统地理论体系，是在中医药理论指导下的辨证立法、组方用药（包括中成药），有较为完整的配伍理论，且中药特别是有毒中药必须经过严格加工炮制及用量用法上的限制。 草药的概念一般单指天然植物药而言。在过去的 70多年里，人们发现全世界有 350多种植物含有肝脏毒性的生物碱 , 近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性肝炎、肝纤维
8、化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。药物引起亚急性肝衰竭的药物中居前 3 位者分别为中草药 (（ 55.0%） 、抗结核药物 (21.8%) 和非甾体类抗炎药物(17 4%)中华实验和临床感染病杂志 2012； 6（ 3）47例患者中 ,药物引起肝衰竭的前三类药：中药 (共 17例 ,36.17%)、抗结核药(9例 ,19.15%)、抗菌药物 (6例 ,12.77%) -Chinese Hepatology, Oct.2008,Vol13,No.5;中草药的不良反应尚有许多问题等待研究 中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地
9、、种植、生长期、采收季节、加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。 不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害 。 某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。合理用药是预防肝损伤的关键尽量 少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能 ； 尽量 避免酒后或饥饿状态下服药 ； 营养不良 者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用药剂量 ； 避免 用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。重视中药肝损伤的问题。HP-DS （保健品 -膳食 补充剂 ）临床 医
10、生和消费者应该清楚， HDS和其它药品不一样 ，没有经过同样严格的药物开发监管过程。特别是 HDS不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效的临床试验。 HDS可不经过 FDA批准直接上市了。ACG：特异质型肝损伤的诊断 管理国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎 、白癜风 、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分 引起 肝 损伤。-2015指南药物代谢药 物活性中间体代谢激活 （转化反应）phase reaction灭活、解毒 （结合反应）
11、phase II reaction 稳定代谢物高水溶性化合物CYP450谷胱甘肽 S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶氧化、还原、水解加入 -OH、 -COOH、 -NH2、 -SH硫酸、甲基、乙酰基、 硫基胆汁排泄肾脏排泄转运蛋白分子量 300药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶 ,经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物给母体分子引入某种极性基团，如羟基（ OH）、羧基（ COOH）、氨基（ NH2）或巯基（ SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为 相反应提供药酶作用的合适底物。再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合 ,形成水溶性的最终产物，排出体外
12、。 最终代谢产物的分子量大于 200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。生物转化由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾或胆汁排泄。脂溶性的巴比土类 ，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达 100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。以 相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。药物代谢与 DILI发生机制河北 张家口 张北 2015年 6月 21日摄 肝脏 对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受 性 ：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性 ：是指药物治疗期间出现肝损
13、伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易 感性 ：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。2015指南药物肝损伤 的机制药物内在肝毒性（ intrinsic hepatotoxicity）宿主特异质肝毒性（ idiosyncracy hepatotoxicity） 超敏反应(hypersensitivity) 代谢特异质性 （metabolic idiosyncracy ）直接肝毒性(direct hepatotoxicity) 间接肝毒性 （indirect hepatotoxicity） 可预测的肝毒性 (predicable) 不可预测的肝毒性 (un
14、predictable)母体或原形药物直接致肝损害（如黄磷），或在肝内生成反应性代谢物致肝损害（如四氯化碳）选择性地干扰细胞某一特殊的代谢途径或过程，或选择性地与某种特殊分子结合并改变其构型，进而引起细胞代谢，功能，以及结构改变。CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化物，后者主要与硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（ GST）有遗传多态性。 。半抗原 学说危险 示意 学说药理相互作用的学说中毒性肝损害与免疫 /代谢特异质相关的肝损害机制药物代谢，肝细胞损伤，固有免疫细胞的活化，组织损伤的产物，组织保护性介质。The AAPS Journal 2006; 8 (1) Ar
15、ticle 6 (http:/www.aapsj.org).药物本身或其代谢产物直接导致肝损伤改变 肝细胞膜的物理特性和 /或化学特性，抑制细胞膜上的 K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在 胆汁中形成不可溶性的 复合物选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊 代谢途径药物 经过 1相药酶催化后变为有毒或毒性 增加。具有 解毒作用的 1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制 ，低 毒或无毒的药物 有毒 , 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物 堆积APC通过其上的病原体识别受体识别特定的病原体（包括药物 - 蛋白复合物） 相关的分子模型 ，然后 APC 通过 MHC
16、- 与 T 胞上的 T细胞受体（ T cell receptors，TCR）结合将外来病原体信号呈递给 T细胞 (信号 1）；这一结合可同时上调 T细胞和APC上的一些共刺激分子，如 T 细胞上 CD28与 APC细胞上 B7 的表达（信号 2） (该学说认为，如果只有信号 1 和信号 2 存在，仍然不会引起免疫反应的发生 (只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号 3）时，APC 受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生，此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。 Neuberger J,. Clin Sci (Lond) 1987; 72: 263-
17、270部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应， Pichler 在此基础上提出了药理相互作用的学说 ：药物直接与 MHC 分子连接形成药物 - MHC 复合物，再与 TCR可逆结合， TCR 与 MHC 之间的药理学作用刺激 TCR 的激活并发生 免疫反应药物诱导自身免疫性 肝炎（DIAIH）具备 AIH的典型特征 , 如血清自身抗体、高丙种球蛋白血症以及肝组织慢性纤维化改变等等 3. 而经典的 AIH发生可能与遗传因素和环境因素的共同作用有关 , 如诱发 AIH的环境因素中系药物触发自身免疫反应而引起的肝细胞损伤 , 则可称为DIAIH.特异质性肝毒性
18、的发生机制是近年的研究热点。 药物代谢酶系（细胞色素 P450 等 相代谢酶系和多种 相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ ATP 结合盒 B11 等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽 1B1 等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能 异常， 而 HLA 的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性 免疫应答， 这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对 DILI 的易感性 。 -2015指南DILI 发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明 。 -2015指南组织学表现缺乏特异性DILI 损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多
19、样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴 。 -2015指南药物性肝损害的病理重庆 武隆 喀斯特地貌 2015年 5月 9日摄Certain features of the typical drug-induced reactionThe reaction must have started within a few weeks or months after the drug was begun If the drug is stopped, the reaction subsides; if it is continued, the rea
20、ction worsens Rechallenge after interrupting treatment may result in an even more rapid and severe relapseUnfortunately, correct diagnosis is rarely this simple!DILI的 诊断Recognizing Drug-Induced Liver Injury: Current Problems, Possible Solutions There was no true “gold standard” of diagnosis availabl
21、e (and there still is not) There is little hard scientific evidence for its weighting factors other than the experience and opinions of senior cliniciansLEE W and SENIOR J. Toxicologic Pathology, 33:155164, 2005DILI有一些特征：用药后发生；停药后好转；再用此药肝损发生快且严重。无金标准；实践经验更重要DILI的临床 类型与 诊断桂林 阳朔 遇龙河 2015年 9月 19日摄DILI
22、的临床分 型固有型和特异质型 急性和 慢性 DILI 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型 DILI 相关肝脏良性和恶性肿瘤基于发病机制的分 型固有 型 DILI 具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型 DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质 型（ IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性， 动物实验 难以复制，临床表现 多样化。 多种药物可引起 IDILI。基于病程的分 型 慢性 DILI 定义为： DILI 发生 6个月后 ，血清 ALT、 AST、 ALP 及 TBil 仍持续异
23、常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学 证据。在 临床上，急性 DILI 占绝大多数，其中 6% 20%可发展为慢性 。 有研究显示，急性 DILI发病 3个 月后约 42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访 1 年约 17%的患者仍存在肝生化指标 异常。胆汁淤积 型 DILI 相对易于进展为 慢性。基于受损靶细胞类型的 分类R（ ALT 实测值 /ALT ULN） /（ ALP 实测值 /ALP ULN）“ 新 R 值（ new R, NR） ” ，与 R 的不同是取 ALT或 AST 两者中的高值进行 计算肝 血管损伤型 DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小
24、静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征 /肝小静脉闭塞病（ SOS/VOD、 紫癜性肝病（ PH）、 巴德 -基亚里综合征（ BCS）、可引起特发性门静脉高压症（ IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞 、肝脏 结节性再生性增生（ NRH） 等。SOS/VOD 与 肝窦和 肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放 化疗以及 含吡咯双烷生物碱的植物如土 三七 等 引起。 土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年来我国已报道 100 余例 。应 注意感染、免疫紊乱、 各种能 导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素
25、可单独 或共同起作用 。-2015指南Determining the type of acute liver injuryRatio (R) of serum activities of ALT/ALP, in xULN, measured together at time liver injury first recognizedHepatocellular R 5 OR (ALT 2 xULN and ALP 肝细胞型 in normal range)Cholestatic R 2 OR (ALP 2 xULN and ALT胆汁淤积型 in normal range)Mixed 2 2 xULN and ALP ULN)混合型International Consensus (1990), J Hepatol 11, 2726. IDILI 又可 分为免疫 特异质性 DILI 遗传 特异质性 DILI。
