药物代谢动力学培训.ppt

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资源描述

1、1,药物代谢动力学Pharmacokinetics,2,Definition,3,药物颗粒,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,吸收途径:胃肠,舌下,直肠,眼,鼻粘膜,肺泡,皮肤等。,生物效应,排泄,代谢 (灭活,活化),(尿、胆汁等),(肾小管、肝肠循环),分布,体外,作用部位,代谢产物,吸收,4,第 一 节药物分子的跨膜转运,Drug Transport,第三章,5,一、药物通过细胞膜的方式:,6,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点: 顺浓度差,不耗能。转运速度与浓度差成正比无饱和性无竞争性抑制效应转运速

2、度与药物解离度 (pKa) 有关,非离解型药物的多少取决于药物的pKa和体液的pH,弱酸类药物,pKa:弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。,弱碱类药物,9,例:某弱酸性药物 pKa=5.4,分子型 离子型 药物总量 (分子型+离子型),血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA1,A-100 101,HA1,A-0.0001 1.0001,10,弱酸性药物在酸性体液中,解离度小,非解离型药物多,脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快,而在碱性体液中,解离度大,非解离型药物少,故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。,结论,11,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排

3、至外周,并从尿内排出?,?,问 题,12,药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散,但是绝大多数药物都有一定的解离度的,解离度大了,就不易溶解在脂质膜中进而通过,形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物,在PH偏低的一侧解离度小,容易通过脂质膜转运至另一侧;相反,在PH较高的一侧,由于解离度大,不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出,所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为:清除毒物(洗胃或灌肠);维持血压、呼吸和体温,以及碱化血液尿液。,13,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48(=1010m ),仅水、尿素等小分子水溶性物

4、质能通过,分子量100者即不能通过,2. 滤过(Filtration)水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程,14,3主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点:逆浓度梯度,耗能特异性(选择性)饱和性竞争性,15,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体如:葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度,不耗能,通透酶,通透酶,16,5膜动转运 (cytosis),利用膜的流动性可将某些液态蛋白质

5、或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.,17,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,18,区别,浓度差 能量 载体 饱和性 竞争性,简单扩散,异化扩散,主动转运,顺 不需要 不需要 无 无,顺 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,19,第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,20,1吸收 (Absorption):从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长,经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔

6、道大,血流丰富,主要在小肠,21,经消化道给药吸收途径示意图,口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜,胆管,肝肠循环,门静脉,肝,血液循环,22,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First pass eliminaiton),23,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),24,25,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速肺泡

7、表面积大(100-200m2)血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,26,影响药物吸收的因素,药物理化性质:水溶性,脂溶性,pH首过效应(首关效应):硝酸甘油 阿司匹林吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂,27,2. 分布 (Distribution),药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,28,结合型药物:分子量增大,不能跨膜转运,为暂时储存形式药物 游离型药物:分子量小,易转运,产生药理活性。研究意义:从血浆蛋白结合率了解药物在

8、体内分布情况,指导临床用药。,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),(药物之间相互作用),29,组织通透性(生理屏障),血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间的屏障胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障,30,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜,从而阻止了各种物质由血入脑,以保护脑组织,维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,大分子、脂溶度低、DP不能通过也有载体转运可变:

9、炎症时,通透性,31,药物若用来治疗脑部疾病(脑缺血,脑栓塞),如何促进药物进入BBB,达到靶部位?,32,思路,由内皮细胞紧密覆盖,则可使用脂溶性药物,另外体积小的药物可以通过BBB,纳米级药物。对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用;另外可以打开内皮细胞间的紧密连接,从而使药物进入脑部 eg:包衣,33,代谢,生物转化,药理活性改变,灭活,活化,活性转化为无活性,无活性转化为活性,3. 代谢(Metabolism):,部位:主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾,药物转化的最终目的是促使药物排出体外。,华法林,贝诺酯,34,I期反应(Phase I):氧化、还原、水解引入或脱去基团

10、(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应(Phase II):内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,步骤:分两步反应,35,代 谢,I期,II期,排泄,36,混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.,药物氧化代谢 (Oxidation),药物代谢主要酶系,37,药酶诱导 (Induction):使肝药酶合成加速活性增强。如:苯巴比妥、利福平,药物对酶系活性的影响,38,药酶抑制 (Inhibition):氯霉素、异烟肼等,血浆浓度,服药日期,苯妥英,氯霉素,

11、39,4. 排泄 (Excretion): 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。,肾脏(主要)胆汁(肝肠循环)皮肤唾液乳汁等,途径,40,因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。,41,练习:以下情况分别属于哪一个过程,抗酸药(如氢氧化铝)与四环素同服,可形成难溶性配合物,影响疗效。阿司匹林血浆蛋白结合率高,与抗凝药(华法林)合用,导致出血。连续使用苯巴比妥,产生耐药性。丙磺舒抑制肾脏功能,青霉素与之同服浓度升高,毒性可能增加,42,第 三 节药物代谢动力学基本概念,第三章,43,(一) 血药浓度-

12、时间曲线,时间,血药浓度(mg/L),非血管途径给药药-时曲线图,吸收分布过程,代谢排泄过程,44,(二) 给药途径与药-时曲线,45,(三) 生物利用度(fraction of bioavailability, F),指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。用药物的药时曲线下面积表示(AUC)反映药物体内的总量。,hrs,Plasma concentration,47,三个药厂生产的地高辛,48, 相对生物利用度:不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%, 绝对生物利用度:,评价生物利用度,49,小结,药物

13、的跨膜转运:被动转运、主动转运、膜动转运药物的吸收过程以及影响因素(理化性质)药物的分布过程以及影响因素(血浆蛋白结合率、体内屏障)药物代谢的分类、步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药时曲线、给药途径、生物利用度,50,1、药物主动转运的特点是:a、由载体进行,消耗能量 b、由载体进行,不消耗能量c、不消耗能量,无竞争性抑制 d、消耗能量,无选择性e、无选择性,有竞争性抑制,51,2、阿司匹林的pka是3.5,它在pH为7.5 肠液中,按解离情况计,可吸收约: a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%,52,3、某碱性药物的pka=9.8,如果增高尿液的pH,则此药在

14、尿中:a、解离度增高,重吸收减少,排泄加快b、解离度增高,重吸收增多,排泄减慢c、解离度降低,重吸收减少,排泄加快 d、解离度降低,重吸收增多,排泄减慢e、排泄速度并不改变,53,4、在酸性尿液中弱酸性药物:a、解离多,再吸收多,排泄慢 b、解离少,再吸收多,排泄慢c、解离多,再吸收多,排泄快 d、解离多,再吸收少,排泄快e、以上都不对,54,5、吸收是指药物进入:a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程d、细胞内过程 e、细胞外液过程,55,1 什么是pKa值?2 生物利用度的含义?绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途?什么是首关消除?有何意义?,56,第二章 小 结,1、

15、药物体内处置过程:吸收、分布、代谢、排泄。2、药物通过细胞膜的方式:,57,第二章 小 结,3、简单扩散转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。4、弱酸性药物在酸性体液中,解离度小,非解离型药物多,脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快,而在碱性体液中,解离度大,非解离型药物少,故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。5、吸收:指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。,58,第二章 小 结,6、首过消除:指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢,使其进入人体循环的有效药量减少的现象。7、影响药物吸收的因素:药物理化性质、首过效应、吸收环境、药物剂型或制剂。8、分布:药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。,59,第二章 小 结,9、代谢:药物在体内发生化学结构的改变。药物代谢的主要部位在肝脏。10、排泄:指药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。药物排泄的主要部位在肾脏。,60,第二章 小 结,11、AUC:指血药浓度-时间曲线下面积,与吸收后体循环的药量成正比。12、生物利用度:指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。,

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