1、自身免疫性疾病,一. 概述,1. 基本概念,自身免疫 autoimmunity自身免疫病 autoimmune disease,机体对自身成分发生免疫应答的现象。,机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态可测出一些自身抗体,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素,自身免疫病,2. 自身免疫病的基本特征,血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞,自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍,病情的转归与自
2、身免疫应答的强度密切相关,反复发作和慢性迁延,器官特异性： 桥本甲状腺炎 毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病） I 型糖尿病非器官特异性：（系统性） 系统性红斑狼疮（SLE）,3. 自身免疫病的分类,二. 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病,1.自身抗体引起的损害,（1）细胞膜或膜吸附成分自身抗体引起的 自身免疫性疾病,自身免疫性溶血性贫血,自身免疫性血小板减少性紫癜,自身免疫性中性粒细胞减少症,（2）细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病,激动型抗受体自身抗体：Graves病-TSHR阻断型抗受体自身抗体：重症肌无力-AchR,（3）细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病,肺出血肾炎综合征
3、- 抗基底膜型胶原自身抗体,（4）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）：抗DNA和组蛋白自身抗体,2. 自身反应性T细胞引起的损害：,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：,CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答,三. 自身免疫性疾病的发生的相关因素,1.免疫隔离部位抗原的释放：,睾丸、眼睛、脑、子宫、心肌隔离抗原不进入血液和淋巴液循环自身反应性淋巴细胞不进入免疫隔离部位手术、外伤、感染,（一）抗原因素,自身免疫性交感性眼炎,2.自身抗原发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,类风湿因子，自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症,3. 微生物感染,分子模拟,1
4、、 MHC分子异常表达 非APC表达高水平MHC分子 靶细胞2、调节性T细胞功能异常3、活化诱导的细胞死亡发生障碍 激活的效应性淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象称活化诱导的细胞死亡。4、淋巴细胞多克隆激活,（二）免疫系统因素,5、免疫忽视的突破 免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答,6、表位扩展,抗原表位,优势表位隐蔽表位,初始接触时,后续免疫应答中,（三） 遗传因素,1、HLA基因型与疾病关联,2、性别,3、其他相关基因补体基因缺陷（C1q/C4）,自身免疫病与超敏反应,一、自身抗体介导组织损伤 型超敏反应二、自身抗原-抗体复合物介导组织损伤 型超敏反应三、自身反应性T细胞介导
5、组织炎性损伤 型超敏反应,自身免疫病治疗原则,一、预防和控制微生物感染二、应用免疫抑制剂：CsA、FK506三、抗TNF McAb：RA四、细胞因子受体阻断剂,免 疫 缺 陷 病,1. 定义：,免疫缺陷病（Immunodeficiency disease,IDD)：,免疫系统先天发育不全或后天损害,免疫功能障碍,免疫细胞（分子）发育、分化、增殖、代谢异常,2. 分类,原发性（先天性）继发性（获得性）,Primary PIDD,Secondary SIDD,体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷,3. 共同的特点,对各种感染的易感性增加， 反复的、持续的、严重的,恶性肿瘤发病率
6、大大增加（PIDD细胞免疫缺陷）,自身免疫病发病率增高,以SLE、类风关、恶性贫血多见,遗传倾向 1/3 常染色体，1/5性染色体,二. 原发性免疫缺陷病,免疫系统先天性（遗传性）发育缺陷,免疫功能不全,特异性免疫非特异性免疫,B细胞T细胞联合,吞噬细胞补体,性联无丙种球蛋白血症（Bruton病) 选择性IgA缺陷性联高IgM血症,最常见，常染色体显性或隐性遗传,1. 原发性B细胞免疫缺陷病,2.原发性T细胞缺陷,T细胞缺陷,细胞免疫缺陷,辅助T cell,体液免疫不全,对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发,DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不全T
7、细胞缺乏，B细胞数正常（TD抗原应答障碍）,T细胞信号转导的缺陷,CD3链缺陷CD3链缺陷ZAP-70缺陷,T细胞应答缺陷,3.原发性联合免疫缺陷,T、B细胞共同缺陷,严重的持续的病毒感染和机会性感染,接种活疫苗,全身性感染而致死,口腔和皮肤的白色念珠菌感染轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻卡氏肺囊虫引起的肺炎,1)重症联合免疫缺陷病(SCID),X-性联重症联合免疫缺陷病：,IL-2受体链基因突变,多种CK受体功能缺陷,T细胞发育停滞，B细胞发育受阻,腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷,T、B发育停滞,MHC/类分子缺陷,常染色体隐性遗传,DNA修复缺陷,TCR、Ig基因异
8、常,伴小脑进行性共济失调、毛细血管扩张,X性连锁隐性遗传,T、B、血小板均受影响,湿疹、血小板减少、化脓菌感染,2)毛细血管扩张性共济失调综合征,3)伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病,4. 补体系统缺陷,补体固有成分缺陷补体调节分子缺陷补体受体缺陷,C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D,C1INH、DAF、CD59,CR1、CR4、CR3,遗传性血管神经性水肿阵发性夜间血红蛋白尿,5.吞噬细胞缺陷,中性粒细胞数量减少,慢性肉芽肿(CGD),吞噬细胞功能缺陷,NADPH氧化酶系统的基因缺陷,反复化脓菌感染和/或慢性化脓性肉芽肿,细胞呼吸爆发受阻,三. 获得性免疫缺陷病,（一）常见原因,2
9、. 营养不良,影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平,1. 恶性肿瘤：,3. 医源性： 免疫抑制剂、放射,4. 感染：,病毒（HIV、麻疹、巨细胞、风疹、EB病毒）胞内菌（结核杆菌、麻风杆菌）,（二） 获得性免疫缺陷综合征,Aquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS,1. 流行情况,1982年9月，美国CDC正式提出了AIDS（艾滋病）的概念，列为新的传染病。 1986年，国际病毒分类委员会正式统一命名其为人免疫缺陷病毒（HIV）。,【全球流行情况-2007】Adults and children estimated to be living with HIV 3
10、3.2 million,【我国目前流行情况】 2007年底，我国HIV感染者已达100余万。估计到2010年中国爱滋病患者将接近千万,2. 病因,人类免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus , HIV,属于逆转录病毒，可分为HIV-1和HIV-2两型， AIDS主要由HIV-1所致，约占95%,3. 主要传播途径：,传染源为为HIV无症状携带者和AIDS病人,病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、脑脊液等体液中,传播途径：1.性行为：同性或异性间2.血液传播：带HIV的血制品、手术、污染注射器（吸毒）3.母婴垂直传播、哺乳4.其他：如职业暴露,（1）HIV
11、侵入免疫细胞：,gp120 gp41 HIV融合肽,单核/巨噬细胞 树突状细胞 神经胶质细胞,4、AIDS发病机制,HIV包膜蛋白,CD4+T细胞,（2）HIV损伤免疫细胞的机制,1.CD4+T细胞:数量下降、功能受损， CD4+/CD8+T比值倒置,HIV直接杀伤HIV间接杀伤HIV诱导细胞凋亡,2.B细胞：功能紊乱、抗体应答下降,HIV可多克隆激活B细胞，表现为高免疫球蛋白血症，并产生多种自身抗体,3.巨噬细胞： 功能抑制、HIV庇护,HIV感染后在细胞内复制，但不杀死细胞,使得巨噬细胞成为HIV的重要庇护所，并可将病毒播散至其它组织,4.树突状细胞：数量减少、功能下降、HIV储存,5.N
12、K细胞：数量不变、细胞因子减少,（3）HIV免疫逃逸机制,树突状细胞潜伏感染：病毒基因整合位于染色体，细胞可以不表达或少表达病毒抗原，使宿主细胞长期呈“无抗原”状态表位序列变异：病毒包膜蛋白一些区段有高度变异性，致使不断出现新抗原而逃逸免疫系统的识别,5、对HIV的免疫应答,体液免疫应答中和抗体抗P24壳蛋白抗体抗gp120和抗gp41抗体细胞免疫应答CD8+T细胞CD4+T细胞,5、对HIV的免疫应答,6、 临床特点,急性病毒血症期：,潜伏期或无症状期：,症状期,AIDS期,流感样症状、外周血病毒（），具有传染性,10年或更长，体内有HIV增殖，CD4+T细胞缓慢减少, HIV Ab(+),
13、HIV大量复制，免疫系统进行性损伤，出现AIDS相关征候群，进行性加重,血浆中稳定检出较高水平HIV，CD4+T细胞大幅度减少，各种机会性感染，恶性肿瘤，神经系统疾病,机会性感染：,为死亡的主要原因,白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、带状疱疹病毒、新型隐球菌、鸟型结核杆菌、鼠弓形虫等,恶性肿瘤,Kaposi肉瘤、B细胞淋巴瘤等,神经系统疾病,1/3病人可出现，如艾滋病性痴呆,卡氏肺胞虫肺炎,Kaposis肉瘤,鹅口疮,7、AIDS的免疫学诊断,抗原检测 P24抗体检测CD4+T计数,急性期与症状期,全程,免疫系统损害状态,8 、AIDS的预防和治疗,1)切断传播途径：,不洁性接触、吸毒注射器、医源性“ABC” 节制(Abstinence)、对性伙伴忠诚(Be faithful to a single partner) 以及使用安全套(Condom use),2)发展疫苗：,3) 药物： 核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 “鸡尾酒疗法”,
