1、 化学制药工艺学第一次作业 一、名词解释 1、工艺路线 : 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 2、 邻位效应： 指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应。 3、 全合成： 以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。 4、 半合成： 由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。 5、 临时基团： 为定位、活化等目 的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去
2、，该基团为临时基团。 6、 类型合成法： 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。 7、 分子对称合成法： 由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。 8、 文献归纳合成法： 即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 二、问答题 1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？ 答： （ 1） 工艺路线的简 便性， （ 2） 生产成本因素， （ 3） 操作简便性和劳动安全的考虑， （ 4） 环境保护的考虑， （ 5） 设备利用率的
3、考虑等。 2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？ 答： 一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。 3、 你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？ 答： （ 1） C H O M g X H 3 + O O H+（ 2） （ 3） （ 4） 反应（ 1）发生格氏反应，条件比较苛刻。反应（ 3）一步引入 3 个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。反应（ 4）金属钠参与反应，成本
4、比较高。综合来看，反应（ 2）是最合适的路线，不仅工艺路线短，而且原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低，无氯化反应的缺点。 4、 合成黄连素的工艺路线是什么？有什么特点？ 答： OON H 2C H OO C H 3O C H 3OONO C H 3O C H 3OOH NO C H 3O C H 3H C lOON + H C l+H 2 / N iH C l . O H C - C H O / H C O O H催 化 剂.特点：借鉴巴马汀的全合成方法，是我国自己发展起来的合成路线。 5、怎样理解在碱性条件下苯酚、丙酮、氯仿缩合制备苯氧异丁 酸？（反应机理） 答： （
5、 1） 丙酮先烯醇化； （ 2） 与酚脱水； （ 3） 再与氯仿加成； （ 4） 三个氯原子水解为羧基。 C O C l OA l C l 3 H O H+H 3 + OC l 2 , P C l 5 C C l3 P h H , A l C l 3 C lC l P h O HZ nC H C l2 C lA l C l 3 O H+ H 3 + OC l O HH 3 + ON a N a P h C H OCH3COCH3 CH3COH=CH2 O C O O HO HC H 3 C O C H 3 OOC C l3P h O H2 . C H C l 3b a s e6、怎样理解下述反
6、应过程？（反应机理） 答： （ 1） 1 在氢氧化钾水解的同时形成碳负离子； （ 2）继续甲醛发生羟醛缩合（羟甲基反应）引入羟甲基； （ 3）再与二甲胺缩合脱水； （ 4）在酸性条件下脱羧、成盐。 7、完成下列合成过程： 答： N H 2N O 2H 3 C O O C H 3N O 2N H 2N O 2B rB rN H 2N O 2O C H 3H 3 C ON 2+C lN O 2O C H 3H 3 C O-B r 2 C H 3 O N aC u C lN a N O 2 / H C l C 2 H 5 O H8、 理想的工艺路线有什么特点？ 答： （ 1）化学合成途径简洁，即原辅
7、材料转化为药物的路线要简短； （ 2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； （ 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； （ 4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； （ 5）设备条件要求不苛刻； （ 6）“三废”少且易于治理； （ 7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准； （ 8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。 9、 简述合成药物生产的特点？ 答： （ 1）品种多，更新速度快 ； （ 2）生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大； （ 3）产品质量要求严格； （ 4）大多采用间歇式生产方式； （ 5）原辅料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； （
8、6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成分复杂，严重危害环境。 10、简述兰索拉唑的反应原理和可能的副反应？ 答： NO C H 2 C F 3C H 2 C lH C lNHNS HNO C H 2 C F 3SNNHC H 3 O HC H 3 O N aH 2 O 2NO C H 2 C F 3SNNHO1 2C a t .3 4+.（ 1）第一步在碱的存在下发生缩合反应，得到硫醚产物 3，脱除 HCl； （ 2）第二步在催化剂的存在下发生氧化反应，生成亚砜产物兰索拉唑 4； （ 3）可能的副产物 有 4 的过度氧化产物如砜、吡啶的氧化物等。 11、克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷的
9、合成主要有几种？工业上选择哪条路线？为什么？ 答： （ 1）邻氯苯甲酸乙酯的 Grignard 试剂法C lC O O E tB r C l P hP hO HC l P hP hC l+ 2 M g , 乙 醚 S O C l 2（ 2）邻氯甲苯的三氯化法 C l C lC C l3C l P hP hC lP h H , A l C l 3C l , P C l 5（ 3）邻氯苯甲酸的二次氯化二次 F-C 反应法 C lC O O HC lC O C lC lC O P hP h H , A l C l 3S O C l 2C l 2 , P C l 5C lC lP hC l P h H
10、 , A l C l 3C lP hP hC l工业上选择路线（ 3）。因为，路线（ 1）应用 Grignard 试剂，要求严格的无水条件，原辅材料质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。路线（ 2）第一步反应中一步引入 3 个氯原子，反应温度较高，反应时间较长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。路线（ 3）原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低；无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。 第二章 药物路线的设计和选择 一、名词解释 1. 全合成制药： 是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学
11、合成反应和物理处 理过程制得的药物。 由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。 2. 半合成制药： 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。 这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。 3. 手性制药： 具有手性分子的药物 4. 药物的工艺路线： 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 5. 倒推法或逆向合成分析 （ retrosynthesis analysis） ：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒 推法、逆合成分析法。 6. 类型反应法： 是指利用常见的典
12、型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。 7 Sandmeyer 反应： 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃： 8 Mannich 反应： 含有 活泼氢的醛、酮与甲醛及胺 (伯胺、仲胺或氨 )反应，结果一个 活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为 Mannich 碱。 9 “一勺烩”或“一锅煮”： 对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下 一步
13、反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。 10. 分子对称法： 一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。 二、填空 1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性， 2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构 3. “平顶型” 、 “尖顶型” 4 前头 ， 后边 5 最 后 6 “平顶型” 7. C N、 C S、 C O 8 C H 3H 3 CC O O HC H 3， 异丁基苯。 9. 推测合理
14、的排列顺序 , 着眼于原辅材料、设备条件 10. 已有方法 , 化学结构、化学活性 11. 简单分子或已知结构 , 模拟 12. 利用率高、价廉易得 13. “一勺烩” 或 “一锅煮” 14. 反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、 pH、副产物等的影响后 15. 相转移催化技术 三、单项选择题 1 B 2 C 3 A 4 C 5 D 6 A 7 A 8 B 9 B 10 C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、简答题 1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？ 答： （ 1）合成途径简易； （ 2）原材料易得； （ 3）中间体易
15、分离； （ 4）反应条件易控制； （ 5）设备条件不苛求； （ 6） 三废 易治理； （ 7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化； （ 8）收率最佳、成本最低。 2. 药物的结构剖析原则有哪些？ 答： （ 1） 药物的化学结构剖析 包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团； （ 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位； （ 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； （ 4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等； （ 5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。 3药物生产工艺路线的设计和
16、选择的一般程序 ： 答： （ 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 （ 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。 （ 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） （ 4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）； （ 5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准； （ 6）稳定性试验数据； （ 7） 三废”治理的试验资料等等。 4. 药物工艺路线设计的意义是什么？ 药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研 究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺
17、路线。它的意义在于：有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。因此， 药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。 5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？ 追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、 6工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？ 7工
18、艺路线的改造途径有哪些？ 选用更好的反应原辅料和工艺条件； 修改合成路线，缩短反应步骤； 改进操作技术，提高反应收率； 新反应、新技术的应用。 8制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？ 根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： （ 1）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合
19、成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行 。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。 如果工艺中不
20、可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 （ 2）第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验 ）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 （ 3） 第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是 G
21、MP 或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂 ，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为 0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 （ 4） 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。 选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制（控制）使用第二类溶剂。 10. 选择药物合成工艺路线 的一般原则有哪些？ 所
22、选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高； 尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面； 原料应价廉、供应充足； 反应条件尽量温和，操作宜简单； 多步反应时最好能实现 一锅法 操作； 尽量采用 平顶型 反应，使操作弹性增大； 三废应尽量少。 五、合成题 1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（ Econazole）的合成路线 ? C l ON NC lC lE c o n a z o le 答 ： （ 1）逆合成分析 C l ONNC lC lC lC H 2 C l H ONNC lC l+abH O C H2 C lC lC lH NNO C H2 C lC lC lC lC lN H 2N H 2N O 2N O 2（ 2） 合成路线：
