1、肝硬化/肝衰竭常见并发症的处理,王宇明 第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所国家感染病学重点学科,内 容,肝衰竭的支持疗法及特异疗法概述急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治低钠血症处理新认识顽固性腹水新认识心得安在预防上消化道出血中的价值国际有关共识,肝衰竭的支持疗法及特异疗法概述,肝衰竭的治疗手段：内科治疗,支持疗法：血浆、氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）、门冬氨酸钾镁等抗炎保肝：甘草酸制剂、水飞蓟宾、必需磷脂酰胆碱、 GSH等特异疗法 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等 所致肝衰竭 - 水飞蓟宾：毒蕈中毒等所致肝衰竭,表 儿童ALF的部分常见病因及其特殊治疗,急性肾衰竭/急
2、性肾损伤及其防治,图 肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的流行和类型,ATN：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占51%,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,Fig. Relationship of HRS, AKI and RF in Liver Cirrhosis,CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Garcia-Tsao G, et al. Hepatology. 2008, 48
3、:2064-2077,CRF, chronic renal failure; AKI, acute kidney Injury; HRS, hepatorenal syndrome,Fig. Occurrence of Renal Failure in 1,264 Cases of Liver Cirrhosis/Failure in Our Dept.,ATN and GMN is lower (10.3% vs. 32%) when compared with other reports,图 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态,肝硬化,肝门（肝窦）静脉高压,内脏/全身血管扩张,有效动
4、脉血流量下降,神经介质系统激活（RAAS、ANA、ADH）,心输出量增加,高输出性心力衰竭,肾血管收缩,水钠潴留,腹水和低钠血症,肾血流量下降,肝肾综合征,RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS：交感神经系统；ADH：非渗透性血管加压素的释放,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,图 肝硬化和急性肾衰竭病人的处置,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,图 肝硬化并发急性肾衰竭/急性肾损伤的发展机制,SIRS，全身性炎症反应综合征；VCS，血管收缩系统（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交
5、感神经系统）*肝硬化病人出现血管扩张加重,表 急性肾损伤的分类/分级诊断标准,*任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期,急性肾损伤（AKI）,发病率：约占住院肝硬化病人的20%判断标准：血肌酐突然上升26.4mol/L，或增加50%（达到基线值的1.5倍）常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏死和肝肾综合征特殊治疗方法 - 病因治疗：针对最可能的原因和发病机制 - 血管收缩剂：是治疗HRS的有效过渡疗法 - 肝移植：难治性病人的合理选择,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,肝肾综合征诊断标准（1996）,主要标准慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门
6、脉高压GFR下降：血清肌酐1.5 mg/dl或24h肌酐清除率40 ml/分无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善蛋白尿500 ml/d，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据次要标准尿量500 ml/d尿钠10 mEq/L尿渗透压血浆渗透压尿红细胞50 /Hp血钠浓度130 mEq/L,肝肾综合征新诊断标准（2005）,肝硬化伴腹水血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl）停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1 g/kg，最大剂量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐无降低（133 mo
7、l/L）无休克当前或最近未使用肾毒性药物无蛋白尿（500 mg/d）、镜下血尿（尿红细胞 50/Hp）和（或）超声异常所示肾实质病变,肝肾综合征诊断标准变化（1996 vs 2005）,肌酐清除率：假阳性率高（因尿液收集误差）急性肝病：HRS少见肝硬化伴腹水： HRS多见尿量、尿钠、尿渗透压血浆渗透压：常见于肝硬化伴急性肾小管坏死血钠：失代偿性肝硬化常见,体会：急性肾损伤（AKI）与肝肾综合征（HRS）的异同,HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）影响AKI：血肌酐突然增加26.4mol/L （0.3mg/dl
8、），或增加50%（达到基线值的1.5倍），而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRSHRS vs AKI： HRS诊断表面容易，实际困难；而AKI 诊断不难，但处理须区别病因AKI诊断设立的意义： 突出实用性,低钠血症处理新认识,49.4%肝硬化腹水患者血钠水平低于正常,mmol/L,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于135mmol/L与腹水严重程度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,门诊的肝硬化腹水病人低钠比例也很高,mmol/L,虽然严重的低钠血症比例不高， 但血钠低于
9、135mmol/L与腹水严重程度、更多体液潴留、反复腹穿以及肾功能损害相关,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,图 低钠血症与肝硬化患者生存期的关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,低钠血症的传统处理方法,主要为稀释性低钠血症，也可发生缺钠或消耗性低血钠轻症(血钠120mmol/L)且无CNS症状：不补钠，限水重症(血钠120m
10、mol/L)且合并CNS症状：5%GNS或NS钠补充公式： 钠缺乏(mmol/L)=(120125测得血清钠)体重(kg)0.2先补充总量的1/31/2，以后视病情决定,低钠血症补钠处理的弊病,目前临床上存在简单补钠的倾向，不仅易致水钠潴留，也难以达到纠正目的临床上常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症 近年主张对低钠血症以预防为主Vaptans类长期使用有利于持续改善血钠浓度,图 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,图 精氨酸加压素（AVP）在肾脏集合管细胞内的作用机制,G
11、ins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,AQP：水通道 PKA：蛋白激酶A,图 在健康状态下影响肾脏水处理功能的因素,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用,肝硬化伴腹水血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少实验性肝硬化AVP分泌增加与水排出量减少相平行在实验性肝硬化证实水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强已证实先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水
12、排出障碍使用vaptans（特异性AVP V2受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关,AVP：精氨酸加压素,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,图 satavaptan（5、12.5和25mg/日）和安慰剂 治疗14日，肝硬化腹水合并低钠血症患者平均血钠浓度变化,安慰剂,日,血钠（mmol/l）,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症,Conivaptan: V1和V2受体拮抗剂
13、， 不能用于肝硬化 Satavaptan: 已被要求暂停Lixivaptan: 尚未获得批准托伐普坦Tolvaptan : 高选择性的V2受体拮抗剂美国FDA和中国SFDA均批准用于治疗肝硬化低钠血症,托伐普坦（苏麦卡）与V2受体的亲和力是天然AVP的1.8倍,图 托伐普坦作用机制,托伐普坦长期随访：安全有效,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,托伐普坦（苏麦卡）概况及应用体会,是我国首个上市的高选择性V2受体拮抗剂我科入组病人数高，疗效满意次日血钠水平即显著增高接近正常水平17日下肢水肿可显著改善第25日和第7日患者腹围较基线时亦
14、有显著改善,顽固性腹水处理新认识,肝硬化 酒精性肝病 心源性腹水“混合性腹水” 广泛肿瘤肝转移 暴发性肝衰竭 布卡综合征 门静脉或脾静脉血栓 肝窦阻塞综合征 黏液性水肿 妊娠脂肪肝,腹膜癌转移 结核性腹膜炎 胰源性腹水 肠梗阻 胆源性腹水 肾病综合征 术后淋巴漏 ,血清腹水白蛋白梯度：SAAG 腹水分类,门静脉高压,Sleisenger 2006:1935-1964,SAAG 3 次/月,考虑 TIPS,未列入肝移植或TIPS候补，反复腹穿不能耐受,腹腔分流术,顽固性腹水治疗,反复LVP是顽固性腹水的常规治疗 白蛋白输注一次抽腹水超过5L，建议输注白蛋白（欧洲指南8g/L，美国指南68g/L）
15、一次抽腹水5L，输白蛋白：美国指南不建议，但欧洲指南相反 穿刺放液的间隔时间无尿钠排泄：2周有尿钠排泄：2周,反复大量穿刺放液（LVP）,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49（6): 2087-2107.,腹腔穿刺放腹水引发的循环功能障碍,低血压低血钠急性肾功能损伤肾素水平增高腹水重新积聚,*,*,Gines et al. Gastroenterology 1988;94:1493,经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）,TIPS是顽固性腹水治疗的有效措施，但会增加肝性脑病的发生率欧洲指南对TIPS的补
16、充推荐意见TIPS适应于需极为频繁LVP或LVP无效者TIPS缓解腹水的过程很缓慢，大部分患者需继续使用利尿剂或限盐治疗严重肝衰竭、感染、进行性肾衰竭或严重心肺疾病者不宜行TIPS患者如伴有肝性胸水，TIPS可同时缓解胸水症状,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,其他治疗,肝移植常规药物治疗无效的肝硬化腹水患者，6个月内病死率达21%1，顽固性腹水患者应及时转诊腹腔分流术不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术有介入科医生报道微创的腹腔分流
17、术方案，但仍缺少随机对照研究证实疗效,Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:802-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,预防上消化道出血中心得安的价值,预防第一静脉曲张出血的建议,无静脉曲张者应每23年用内窥镜检查；小静脉曲张者每12年重复胃镜检查；HVPG10mm Hg者应缩短间隔时间中/大静脉曲张者如无禁忌证应用非选择性-受体阻滞剂进行治疗小静脉曲张者有红色标志或进行性肝衰竭（Child-Pugh C）与中/大静脉曲张者出血风险相似，应考虑预防性治疗中/大静脉曲张者有-受体阻滞剂禁忌或不
18、能耐受，应行内镜套扎（通常为首选疗法）如无出血应行支持治疗（除非肝脏疾病好转及显著的门脉高压消失）,图 非选择性-受体阻滞剂在肝硬化患者中有益（绿线）及有害（红线）作用机制,“-ve”代表阴性；”+ve”代表阳性,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,图 GFR与醛固酮（A）及MAP的关系（n=23，95%CI）,Krag A, et al. Gut, 2010, 59:105-110,GFR：肾小球滤过率；MAP：平均动脉压,图1 151例肝硬化及复发性腹水患者之生存曲线,Serste T, et al. Hepatology,
19、 2010, 52(3):1017-1022,图2 肝硬化伴复发性腹水患者-受体阻滞剂组 与对照组的Kaplan-Meier存活率曲线比较,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,图3 独立预测死亡的Cox多因素回归,Serste T, et al. Hepatology, 2010, 52(3):1017-1022,该研究并非RCT - 对照组可能无静脉曲张 - 仅部分病人检测了HVPG难以评估NSBB与死因（HCC）的关系 - 2/3病例死于HCC或脓毒症 - 并无病例死于心血管或脾脏功能不全患者入组时间不连续，且入组时约半数并
20、无静脉曲张,Wong F, et al. Hepatology, 2010, 52:811-813,心得安对肝硬化及复发性腹水者生存的影响：质疑,心得安对肝硬化及复发性腹水者生存的影响：质疑,入组时NSBB与对照组相比多项指标有差异 - 食管静脉曲张更高：77/77(100%) VS. 3/74(4.1%)(P0.001) - Bp更低(P 0.0001) - T.Bil更高(P0.01) - Child-Pugh C级人数更多(60.8% VS. 4.0% ，P=0.083) - 血清钠更低，肝性脑病及HCC更多（Lo GH）不能排除的生存影响因素（Lo GH） - CHB的抗HBV治疗 -
21、 酒精性肝病的戒酒 - 复发性腹水的干预治疗：如TIPS等两组死因未能交代清楚（Lo GH）,Lo GH, et al. Gut, 2011,心得安在预防上消化道出血中的作用：小结,缺点： - 降低心输出量，增加发生HRS的风险优点： - 降低门静脉压力，减少静脉曲张出血风险 - 减少细菌移位，减少发生SBP的风险应用体会： - 慎用于心输出量降低的失代偿性肝硬化， 必要时降低剂量 - 禁用于上消化道大出血,国际有关共识,表 重症肝病合并症的预防与治疗原则,Schuppan D, Afdhal ZH. Liver cirrhosis. Lancet, 2008; 371: 838351,表 重
22、症肝病合并症的预防与治疗原则（）,Schuppan D, Afdhal ZH. Liver cirrhosis. Lancet, 2008; 371: 838351,总 结,总 结（1）,AKI诊断设立的意义是突出实用性，初步发现国人肝衰竭中ATN 和GMN所占比例低于国外 （10.3% vs. 32%）肝硬化并低钠血症常见且预后不良， AVP在其发病机制中起关键作用，其拮抗剂vaptans代表了新的治疗方案，其中托伐普坦（苏麦卡）已上市，初步疗效满意,总 结（2）,顽固性腹水的主要方法有托伐普坦、反复大量穿刺放液（LVP）、 TIPS、腹腔分流术及肝移植心得安在预防上消化道出血中的应用仍属必要，但对心输出量降低的失代偿性肝硬化应慎用,重庆欢迎您！,中华医学会感染病学分会第二届病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议2012年4月13日-15日,图4 血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的相互作用及与肝性脑病发病的可能关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,
