1、1,全 身 性 疾 病 全 方 位 对 策,2,动脉粥样硬化形成,危险因素 吸烟 高血压 高脂血症 其他(糖尿病, 凝血功能异常,高半胱氨酸血症等。),脂 纹,动脉粥样硬化斑块,3,动脉粥样硬化和血栓形成:一个进行性过程,年龄增长,正常,脂纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破裂/裂纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重的下肢缺血,无临床特征,心血管死亡,心绞痛一过性脑缺血发作间歇性跛行/PAD,4,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,5,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维
2、蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,6,目前主要的抗血小板药物,药物 作用机制 效果 副反应 临床应用阿司匹林 TxA2 心肌梗死、脑卒中 和不稳定心绞痛的 II级预防双嘧达莫 cAMP 脑卒中的II级预防(?)噻氯匹定 ADP与 TIA、脑卒中和外周 受体结合动脉疾病 的II级预防,7,波立维:新型的抗血小板药物,波立维（氯吡格雷）,H,选择性抑制ADP与血小板受体的结合及活化 ADP介导的糖蛋白IIb/IIIa受体 比阿司匹林更为有效而安全性优于前者,8,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维
3、,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,9,波立维的作用机制,ADP,波 立 维,阿司匹林,10,波立维作用机制的意义,特异性针对血小板受体作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素ADP对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMP的摄取无影响临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效副反应发生率低,*Herbert et al. Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198.,11,波立维的药效学(75mg),参 数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的 4060最大抑制率 出血时间 基线的12倍恢复正常时间（作用结束） 7天,12,波立维的药物动力学,参 数吸收 快速，不受食
4、物和制酸剂影响代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生 物 (SR26334无活性)和活性代 谢产物 (无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间 1小时(SR26334),13,波立维抗血小板聚集的作用,5M ADP抑制 %,波立维75mg,噻氯匹定500mg,-10,0,10,20,30,40,50,60,7 天,28 天,安慰剂,Ref: Herbert, et al. Cardiovasc Drug Rev 1993; 11:180-198,14,波立维的药效学,下列因素对药效无显著影响- 年龄- 性别- 肾功能不全(轻度)- 食物摄入,波立维和以下药物无 相互作用- 阿替洛尔-
5、 硝苯地平- 地高辛- 西米替丁- 苯巴比妥- 制酸剂,15,波立维的临床资料: CAPRIE研究,所有病人均有基础动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓栓塞性终点事件的高危人群：脑卒中、心肌梗死和血管性死亡入选标准： - 新近缺血性脑卒中(1周至6个月) - 新近心肌梗死(35天内) - 外周动脉疾病(目前患有间歇性跛行或 动脉介入治疗史),16,CAPRIE研究:设计,大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行试验组-波立维75mg每日一次-阿司匹林325mg每日一次治疗为期13年，无论是否中断研究药物都进行随访前1,000例病人强化安全性监测分析：主要分析以意向治疗为基础，分析首次脑卒中
6、、心肌梗死和血管性死亡,17,病人基线特征:危险因素,波 立 维 n=9599,阿 司 匹 林 n=9586,危险因素,糖尿病,高血压,高胆固醇血症,目前吸烟者,0,20,40,60,百分比,Ref: CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-1339,18,病人基线状况:缺血性事件病史,事件病史,缺血性脑卒中,稳定性心绞痛,不稳定性心绞痛,间歇性跛行,短暂性脑缺血发作,心肌梗死,0,10,20,30,波 立 维 n=9599,阿 司 匹 林 n=9586,百分比,Ref: CAPRIE Steering Committee. Lance
7、t 1996; 348:1329-1339,19,冠状动脉疾病,脑血管疾病,外周动脉疾病,3.8%,11.9%,3.3%,CAPRIE研究中症状性粥样硬化的分布,3.8%,11.8%,3.3%,20,波立维的疗效,0,7.7%,安 慰 剂,阿 司 匹 林,波 立 维,5.83%,5.32%,累积的危险%,随机化分组后的时间（月）,21,波 立 维 vs 阿 司 匹 林,波立维比阿司匹林能进一步使预防的事数增加26,事件：每年心肌梗死,脑卒中,血管性死亡,25,26%,0,5,10,15,20,24,19,每1000例患者中预防的事件数/年,抗血小板研究者协作组,CAPRIE研究,阿司匹林 波立
8、维,22,波立维的益处,阿司匹林更有益,波立维更有益,相对危险度降低 (%),对每一终点的益处显示 ： 相对危险度降低,23,波 立 维,独特的作用机制： ADP 受体抑制剂波立维比阿司匹林更有效 在阿司匹林的基础上，血管性事件 (心肌梗死、 脑卒中、血管性死亡) 绝对数进一步减少26 对主要终点的各个组份均有益，心肌梗死的相 对危险度降低最大（19.2）,24,波 立 维所有事件波 立 维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,皮 疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常,发生率（病人百分数） 波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,1
9、0,15,20,波立维vs阿司匹林:不良反应少,25,患者报告的严重不良事件,波立维,阿司匹林,不良事件,例数,例数,潮红,25,0.26,10,0.10,腹泻,22,0.23,11,0.11,消化不良,/,恶心,/,呕吐,93,0.97,118,1.23,任何异常出血,132,1.38,149,1.55,颅内出血,30,0.31,41,0.43,消化道出血,47,0.49,68,0.71,肝功能异常,11,0.11,9,0.09,p0.05,26,CAPRIE 研究: 出血事件,由于胃肠道出血而需住院治疗的事件: 波立维组 有71例 (0.74%) 而阿司匹林组 有104 例(1.08%)阿
10、司匹林组胃肠道出血更多见 (p0.002)阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向: 37例相对于 51例 (0.39% 相对于. 0.53%),300,0,50,100,150,200,250,波 立 维,阿司匹林,因胃肠道出血事件住院,胃肠道出血,患者数,71,104,191,255,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, No
11、v 1997.,27,CAPRIE 研究: 确诊中性粒细胞降低的病例数,中性粒细胞减少(1200/mm3),组别,波 立 维(n=9,599),阿司匹林(n=9,586),严重中性粒细胞减少(2.8 mm一或两个支架 2个支架或1支手术血管 急性心梗后进行过急诊PTCA 口服抗凝药、GPb/a抑制剂 存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷的使用禁忌症,入组标准,排除标准,41,主要终点：28天内的安全性 包括主要外周血管或出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少症或其他因非心血管不良反应引起的早期停药 次要终点：28天内的疗效 总死亡率，主要心血管事件（以下情况单独或合并存在：心源性猝死，心肌梗死
12、，目标部位的血管成形术）,研究终点,42,主要终点:28天内波立维具有更好的安全性,主要的出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少症或其他非心血管不良反应引起早期停药的发生情况（%）,病人发生事件%,噻氯匹定,波立维*,(n=680),(n=340),*合并两组资料,P=0.005,0,5,10,9.12%,4.56%,43,主要终点： 负荷剂量组有良好的安全性：不增加出血性副作用发生,主要出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少症或其他非心血管不良反应引起的早期停药,不良反应事件发生率%,波立维75 mg,波立维300 mg,(n=345),21(6.3),10(2.9),(n=335)
13、,44,主要终点,主要外周或 4 4 5 9 出血性并发症 (1.2%) (1.2%) (1.5%) (1.3%)中性粒细胞 1 0 0 0减少症 0.555）,噻氯匹定 波立维波立维250 mg bid75mg od300/75 mgN= 340N= 335N=345 3541 MI1 MI2 MI1 MI + TLR3 MI +TLR1fatal MI1 TLR1 TLR1 SD,次要终点,48,冠脉支架植入术后使用ADP受体拮抗剂的卓越疗效,事件发生率（%死亡，心梗，TLR）,0,4,8,12,ISARN=517,FANTASTICN=485,STARSN=1653,MATTISN=35
14、0,噻氯匹定+阿司匹林,双香豆素+阿司匹林,6.2,1.6,8.3,5.7,2.7,0.5,11,5.6,3.6,阿司匹林,CLASSICSN=1020,1.5,1.2,0.9,波 立 维+阿司匹林,负荷剂量波 立 维+阿司匹林,49,结 论,主要终点（安全性） 在冠脉支架植入患者中波立维（+阿司匹林）优于噻氯匹定（+阿司匹林） 负荷剂量的波立维具有良好的耐受性，不伴血液系统或出血性并发症的增加 所有患者的心血管事件发生率都较低，三组结果相似,Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events,氯吡格雷应用于不
15、稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发,51,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,急性冠脉综合征的病理生理学,Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46,脂质池巨噬细胞内部 张力外部切变力,裂隙,大裂
16、隙,小裂隙,Mural 血栓(不稳定性心绞痛/ 非ST段抬高性心肌梗死),阻塞性血栓(Q波性心肌梗死),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,动脉粥样硬化血栓形成的样例,不稳定性心绞痛的治疗降低死亡或心肌梗死的总体作用,Granger CB. In: Califf RM (Ed) Acute Coronary Care. Mosby, Philadelphia, PA,1995; Chap 42,根据随机临床试验数据库,阿司匹林43114肝素41547 受体阻滞剂54700溶栓治疗122376钙拮抗剂5956早期PTCA11473,病例数,试验数,治疗,死亡或心肌梗死的危险度变化(95% CI),
17、-100,-50,0,50,升高 , 降低,54,高危患者糖蛋白IIb/IIIa抑制剂急性冠脉造影肝素治疗，直至造影连续给予糖蛋白 IIb/IIIa抑制剂至造影后1224小时,低危患者内科处理（抗血小板药物，硝酸酯， 受体阻滞剂）出院前或出院后行负荷试验,所有病例,阿司匹林，硝酸酯， 受体阻滞剂，肝素,Bertrand ME et al Eur Heart J 2000;21:14061432Braunwald E et al J Am Coll Cardiol 2000;36:9701062,不稳定性心绞痛指南总诣,55,与阿司匹林相比，波立维在预防致死性和非致死性MI的益处,随访月数,累积
18、事件率 (%),波立维,ASA,*ITT analysis Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract,0,1,2,3,5,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,ASA3.6%,波立维 2.9%,p=0.008; n=19,185,4,56,波立维单用或与阿司匹林合用对血栓形成的影响: 动物模型,-100,-80,-60,-40,-20,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,时间 (分钟),波立维 + 阿司匹林 (10 + 10 mg/kg),波立维 (10 mg/kg),阿司匹林
19、 (10 mg/kg),安慰剂,Herbert JM et al Thromb Haemost 1998;80:512518,血流量(% 降低),57,波立维和阿司匹林之间的作用互补,COX, 环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2,Schafer AI Am J Med 1996;101:199209,波 立 维,GP IIb/IIIa纤维蛋白原受体,胶原，凝血酶血栓素A2,激活,58,CURE原理波立维应用于不稳定性心绞痛患者中以预防缺血性事件再发,血小板积聚及其后的血栓形成在不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死(NQMI)中起着关键作用不稳定性心绞痛和NQMI患者是其它动
20、脉粥样硬化血栓形成事件的高危患者阿司匹林是目前最广泛用于治疗不稳定性心绞痛和NQMI的药物，但是，阿司匹林不能显著减少血管缺血性事件数研究资料支持在包括阿司匹林的标准治疗基础上，使用ADP受体拮抗剂可获得更大的益处,波立维负荷剂量在3小时达到快速而完全的作用(健康志愿者),Drouet et al, on file, internal report PDY 3494,(n=20/组),*p0.002 vs 氯吡格雷 75 mg,波 立 维 75 mg,波 立 维 300 mg,1.5 小时,3 小时,6 小时,24 小时,27 小时,48 小时,-20,0,20,40,60,80,100,平均
21、抑制率 (%)2-Methylthio-ADP (100 nmol/l),*,*,*,*,*,*,在阿司匹林基础上波立维的快速协同作用(健康志愿者),与单用阿司匹林相比，血小板积聚平均减少,Cadroy Y et al Circulation 2000;101:28232828,波立维75mg+阿司匹林 vs 单用阿司匹林,波立维300mg+阿司匹林 vs 单用阿司匹林,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,第一天 1.5 小时,第一天 6 小时,第10天 6 小时,平均减少 (%),p=0.03vs ASA,p0.001vs ASA,p=0.04vs ASA,p0.00
22、1vs ASA,p 2 mm )超急性高尖的T波或心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T 2 倍正常值上限 * 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄60岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选研究对象。但是，在最初3000例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的升高。,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:20332041,64,排除标准,具有下列任一情况：年龄 21 岁既往中风致残 (严重的脑缺陷，如患者卧床不能活动或痴呆)既往颅内出血或出血性中风严重的合并疾病状态，以致预期生存12个月严重心力衰竭 (NYHA IV级)
23、未经控制的高血压正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物 (包括噻氯匹啶或氯吡格雷) 或长期使用NSAIDs患者同时正在参加其它任何药物或设备的研究,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:20332041,65,排除标准 (续),具有下列任一情况：患者近3天内接受 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂既往患者参加过本研究近期患者接受 PTCA/支架或 CABG (随机分组前3个月内)可能怀孕而不采取有效的避孕措施的妇女因地理或社会因素实际不能参加研究临床表现为严重的血小板减少症或中性粒细胞减少症阿斯匹林不能耐受的病史存在氯吡格雷或阿斯匹林的反
24、指症，包括高危出血患者,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:20332041,66,CURE 主要终点,下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定)下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定) 顽固性缺血,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:20332041,67,CURE 亚组研究,EPI-CURE流行病学研究, 评价ACS的遗传和病理生理学机制以及危险因素PCI-C
25、URE评价波立维对经PCI治疗的亚组患者临床转归的益处COAG-CURE凝血标志物的亚组研究Millennium survey（千禧调查）在各CURE研究中心，对每例不稳定性心绞痛和心肌梗死患者的 临床处理进行调查,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:20332041,68,CURE研究设计,安慰剂1 片每日一次(6250例患者),9月随访,12 月或最后随访,3月随访,出院随访,1 月随访,无ST段抬高的急性冠脉综合征,R,N 12,50028 个国家,双盲治疗312个月,阿司匹林 75325 mg,波立维75 mg每日一次(6250例
26、患者),阿司匹林 75325 mg,第一天,6月随访,波立维 300 mg 负荷剂量,(不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心肌梗死),R,安慰剂负荷剂量,R=随机分组,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041,69,CURE终点,主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定)第二主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定) 顽固性缺血,70,CURE基线特征,波立维 +单纯标准治疗标准治疗 (n=6259
27、)(n=6303)年龄 (平均, 岁)64.264.2男性 (%) 61.3 61.7 女性 (%) 38.738.3不稳定性心绞痛 (%) 74.9 74.9 无ST段抬高的心肌梗死 (%) 25.1 25.1 心电图异常 (%) 93.793.9,including ASA,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,71,CURE随机化分组后的合并用药,波立维 +单纯标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)阿司匹林 (%)99.999.9肝素/低分子肝素 (%)92.4 92.4 阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂 (
28、%) 49.8 48.7 ACE抑制剂(%) 61.9 61.5降脂药物 (%) 64.5 64.4,包括阿斯匹林CCB, calcium channel blockers,Data on file,72,CURE主要疗效结果 主要终点 (1),The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,20% RRRp=0.00009n=12,562,标准治疗波立维 + 标准治疗,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,包括阿斯匹林*心血管死亡，
29、心肌梗死，或中风,73,CURE主要疗效结果 主要终点 (2),20% RRRp=0.00009n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,标准治疗波立维 + 标准治疗,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风,74,CURE主要疗效结果 主要终点 (3),波立维+ 单纯 RRCI 标准治疗 标准治疗 (n=6259)（
30、%） (n=6303)（%）主要终点 9.3 11.40.800.720.90*心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死 5.2 6.7中风 1.2 1.4,*p=0.00009,包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,75,CURE主要疗效终点 第二主要终点,波立维 +单纯 RRCI 标准治疗 标准治疗 （n=6259)（%） （n=6303)（%）第二主要终点16.518.8 0.860.790.94*难治性缺血 8.7 9.3 住院期间 1.4 2.0出院后 7.6 7.
31、6严重缺血 2.8 3.8,*p=0.0005,CV death, MI, stroke, refractory ischemia,including ASA,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,76,总体 12 56211.49.3ST 段变化 +627514.311.5ST 段变化 -62878.67.0入选时心肌酶升高 +317613.010.9入选时心肌酶升高 -938610.98.8糖尿病 +284016.714.2糖尿病 -97229.97.9危险性 低41876.75.1 中41859.46.5 高418418.016.3随机化后血运重建 +457713.911.5随机化后血运重建 -798510.08.1血运重建的病史 + 224614.48.4血运重建的病史 -1031610.79.5,
