1、系统性血管炎的诊断策略,中国医学科学院,中国协和医科大学,北京协和医院,曾小峰,概 念,系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,历史,1866年临床医师Kssmaul和病理医师Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性
2、炎性损害，称之为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。1903年Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。,1936年描述了韦格纳肉芽肿 (Wegeners granulomatosis, WG)1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。,历史,1952年Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对血管炎进行了分
3、类，并首次提出了坏死性血管炎 (necrotizing angiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Alarcn-Segovia分类标准1975年de shazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。,历史,1990年 美国风湿病学会 (ACR) 发表的血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schnle
4、in purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义。 1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在ACR的分类中。,历史,1993年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic pol
5、yarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准,历史,1994年Lie就Chapel Hill会议的阐述了不同意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉，并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎的概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。,疾病分布,流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚洲、非洲
6、等的相关资料较少 各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS,流行病学,流行病学调查显示这些疾病的发生率，在美国地区接近2/10万，在瑞典大约是1/万。,流行病学,可发生于任何年龄（平均年龄41岁，波动于9-78岁），白种人更常见（97%）基于国立医院调查（NHDS）,从1986到1990年，WG发病率大约是3/10万。男女发病相当。只有0.1的病人发病年龄小于19岁（相对于NIH的调查数据15）。大部分病人是白种人（80.9%）。住院治疗的季节差异不明显。,流行病学,似乎WG的流行情况被低估了。从90年代早期开始认识轻型及重型W
7、G的存在，及其临床表现的多变性和疾病过程。未来的流行病学研究需要考虑这些因素并超越医院范围。,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。,年龄、性别分布
8、,如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；川崎病则均发生于儿童期；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,随着我国老龄化的到来应重视巨细胞动脉炎,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。肌肉骨骼
9、：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。,临床表现,肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指
10、标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS),伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS),以下各项为前4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重 系统性表现3(最高总分) 皮肤表现 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分) 耳鼻喉 6(最高总分)胸部6(最高总分) 心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分) 肾脏12(最高总分)神经系统 9(最高总分) 说明：1各系统评分皆有最高
11、限，评分总分最高63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS),1各系统评分皆有最高限， 评分总分最高 63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J
12、, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.,Suspect systemic vasculitis in setting of:,Multisystem disease in absence of SEPSIS, ESP. ENDOCARDITIS DRUG TOXICITY/POISONIN COAGULOPATHY MALIGNANCY MYXOMA MULTIFOCAL EMBOLI from large
13、vessel aneurysms (cholesterol, mycotic),sepsis, esp. endocarditis drug toxicity/poisoningcoagulopathymalignancy atrial myxomamultifocal emboli from large vessel aneurysms (cholesterol, mycotic),Not only mimics, but can cause 20 vasculitis !,VASCULITIS: primary or secondary ?,PRIMARY : vasculitis is
14、the principal feature of disease.SECONDARY : vasculitis is a complication of another disease (e.g. RA, SLE, Sjogrens, infection, malignancy).,血管炎诊治中的问题,抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）,ANCA的检测的方法ANCA在血管炎诊断中的意义,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（E
15、lastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）,ANCA分型,ANCA分为：细胞浆型 (cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3; 核周型(pAN
16、CA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G（Cathepsin G）天青杀素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶体（ Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 天青杀素（Azurocidin）,近来研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于
17、ANCA相关的血管炎具有很高的特异性。Hagen EC, Daha M, Hermans J, et al. Kidney Int, 1998;53:74353.,ANCA相关血管炎,韦格纳肉芽肿（Wegeners granulomatosis，WG）Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS）显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis),ANCA相关血管炎,韦格纳肉芽肿（WG）、显微镜下多血管炎（MPA）和ChurgStrauss 综合征（CSS）这三种疾病在病理、临床、实验室特点方面有很多相似性，因此三者被归为一类。,A
18、NCA相关血管炎,这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；它们合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白Ig沉积）相似；有时还有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。,ANCA,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能在几种疾病检出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA的敏感性波动于50% 90%。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人。,ANCA相关疾病,结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表
19、现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。 这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。,ANCA相关疾病,ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非PR3和非MPO的，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANC
20、A）。,ANCA相关疾病,ANCA假阳性反应的重要因素是药物，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。二甲胺四环素还可造成可逆性自身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。,ANCA相关疾病,ANCA在很多疾病都有报道。强调抗原特异性检测以保证IFA的准确性，这一点很重要。,近来研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关的血管炎具有很高的特异性。Hagen EC, Daha M, Hermans J, et al. Kidney Int, 1998;53:7
21、4353.,ANCA只在临床综合分析的前提下有价值,抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA),抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内
22、皮细胞的损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA的水平还与疾病的活动性有关。,抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性,Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-109,关于血管炎的病理诊断,病 理,血管炎可以累及体内任何血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。,WG病理学特点,WG典型的炎性病变包括坏死、肉芽肿
23、和血管炎。病理标本的大小，切片是否完全，读片是否全面会影响最后的诊断。,WG鼻和副鼻窦病理,头颈部可获得的病理组织(多来自鼻和副鼻窦)较少，以此来表现WG的所有病理学特点有困难。血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重叠只可见于三分之一到一半的病理标本。血管炎和坏死同时出现只见于五分之一的活检标本。血管炎和肉芽肿炎症同时出现的频率也大约是五分之一。,WG鼻和副鼻窦病理,最重要的是，完整的确诊三联征只可见于3%16%的活检标本。因此，头颈部的活检经常会看到WG的表现，但极少具有WG的特异性。只有认识到这些不足，才能正确解释可疑WG病人的头颈部活检结果。,WG肺部病理,肺部病理诊断也受到活检标本大
24、小的影响。支气管活检很少能够诊断(不足7%)，而在开放性肺活检的病例，约90%可见血管炎，肉芽肿、坏死三者的结合。尽管如此，支气管镜与支气管活检对于诊断以及排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些感染可出现类似WG的症状或使WG恶化。,WG肺部病理,外科活检及尸检中有报道35%至40%的WG病例可出现毛细血管炎的病理表现。一项研究发现11名出现弥漫性肺出血的WG患者，全部有毛细血管炎。毛细血管炎并没有诊断特异性在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、RA、过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎的描述。,WG肾病理,WG肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征。可以看到不同程度的类纤维
25、蛋白坏死及增生性改变。新月体和硬化性改变经常见于不可逆的肾脏病变。真正的中等大小肾血管炎只是偶尔可见 (3%至5%)，肉芽肿同样少见(3%)。免疫荧光或电镜所观察到的免疫复合物沉积具有显著的特点。肾活检更易得到与WG相符的结果，但不常用于WG诊断。,关于血管炎的影像学诊断,（略）,血管炎的特殊表现,动脉瘤大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎结节性多动脉炎（典型结节性多动脉炎）白塞氏病,血管炎的特殊表现,咯血大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,血管炎的特殊表现,
26、心梗大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,血管炎的特殊表现,肺毛细血管炎和肺间质纤维化:韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎,关于血管炎的诊断标准,诊 断,如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性；,血管炎的诊断标准只是分类标准系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。,血管炎的表现,SKLEN临床表现S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神经（nerve）如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断,谢谢,
