1、华中科技大学同济医学院协和医院传染病学教研室何生松,病毒性肝炎,病毒性肝炎的分类,黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多：,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）,？,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属,病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到
2、该病毒。,病毒直径27 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒,一 . 病原学(一)、甲型病毒性肝炎,Hepatitis A Virus,图 粪便中HAV颗粒,3 -非编码区：与HAV-RNA稳定性有关5-非编码区：HAV-RNA识别和结合宿主肝细胞胞浆核蛋白体P1A区：HAV免疫活性抗原决定族P2C区：参与病毒转录P3B区：参与病毒组装P3D区：HAV-RNA多聚酶,图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,甲型肝炎血清抗-HAV曲线,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,100 加热 5 分钟可使病毒灭活,抵抗力：,病毒分型和抗原抗体系统
3、：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒
4、,管形颗粒,图 血液中HBV颗粒电镜图,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,图 HBV基因组结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X 区）S区：前S1、前S
5、2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,乙 肝,HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,a
6、yr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率为
7、92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续
8、时间：618个月,可终身阳性,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大
9、小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型 美国、法国H型 墨西哥、南美我国 北方以C型为主，南方以B型为主,HBV基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性远超过HBsAg血清型自发HBeAg血清学转换：B型多于C型肝病活动及肝硬化： C型多于B型
10、，常见混合型（B+C型）对IFN应答： B型优于C型对NAs应答： 新近发现对LAM B型优于C型,急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化,典型HBV感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系,新生儿HBV感染,儿童及成年人HBV感染,黄疸型肝炎,急性HBV感染（2%）,慢性HBV感染（98%）,慢性迁延性肝炎,亚临床肝炎,暴发性肝炎,慢性活动性肝炎,轻微慢性肝炎或无症状慢性HBsAg携带者,黄疸型肝炎,急性HBV感染（90%）,慢性HBV感染（10%）,慢性迁延性肝炎,亚临床肝炎,暴发性肝炎,慢性活动性肝炎,轻微慢性肝炎或无症状慢性HBsAg携带者,新生儿及儿童/成人HBV感染自然史
11、,(三)、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,又称输血后或体液传播型NANB病毒1989年命名为HCV黄病毒（Flavivirus）科HCV属直径55nm，球形颗粒，有包膜核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（16型
12、）中国1a、1b、2a、6（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）,图 HCV病毒电镜及模式图,丙肝病毒（HCV） 结构基因区 非结构区（non structural NS） 血清免疫诊断试剂 5-1-1多肽、C100多肽基因分别位于NS4和NS3-NS4之间,C区(core protein) M区(Matrix),E区(Envelope protein),图 HCV基因组和聚蛋白表达,HCV基因组和聚蛋白表达,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,注：bp碱基对 NT核甘酸图中标出了5-1-1多肽和C100多肽的相应位置,HC
13、V基因组结构,NS1：可能是HCV的可溶性补体结合抗原 ； NS3：为HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有 免疫原性； NS5：为RNA多聚酶,HCV基因功能及分型,HCV基因型：10个 基因分型 （6个型，若干亚型）我国北方以2a、南方1b为主，香港以6a为主,丙 肝,抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份。,抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过,(四)、丁型病毒性肝炎,丁 肝,HDV，又称因子。为单股负链RNA病毒。,HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,1. HDV形态：,直径：3537 nm,表面包裹HBsAg,核
14、心为HDV RNA和 HDAg,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直径3537nm，单股环状闭合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制定位于肝细胞核内在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）,图 HDV病毒电镜,Hepatitis D （Delta） Virus,HBsAg,RNA,d antigen,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接标志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志,慢性HDV感染时，两种抗体可长期共
15、存,戊 肝,(五)、戊型病毒性肝炎, 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎, HEV为单股线状正链 RNA病毒， 现暂归类于嵌杯病毒科。, 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，不转为慢性。, 抗-HEV：,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值,抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查,病原学：戊型肝炎病毒（HEV）,肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名为HEV萼状病毒（Calicivirus）科呈球状，无包膜，直径3234nm单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF2个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制
16、，通过胆汁排出动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,Hepatitis E Virus,庚型肝炎病毒（HGV/HGV-C）输血传播病毒（TTV）,二、流行病学,传染源 病人、携带者 传染期甲肝 病前2周病后30日戊肝 病前9日病后8日丙肝 病前12日全病程乙肝、庚肝 病前数周慢性全病程丁肝 发生在乙肝基础上TTV,传染途径粪口传播，HAV、HEV体液、血制品传播 HBV、HDV、HCV、HGV母婴传播 HBV、HCV、HGV,易感性 普遍易感 免疫接种、病后免疫力流行特征,散发暴发流行,季节地理分布,Geographic Distribution of HAV Infection
17、,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,Global Distribution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,乙肝是全球范围内危害健康的严重问题,全世界有3.5亿慢性乙肝病毒感染者，其中75%来自亚太地区近25%的患者死于乙肝或相关并发症全球每年约1.0百万人死于乙肝病毒感染的相关疾病,占全球
18、疾病死因第9位,世界其它地区,亚太地区75%,75%的慢性HBV感染者来自亚太地区,1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,HCV感染流行情况,全世界约为1.7亿人我 国 HCV感染率3.2%,约为3700万人,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High,Intermediate,Low,V
19、ery Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in 25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,三、发病机理及病理解剖,机理细胞免疫细胞因子作用各型肝炎发生机理及病理变化急性肝炎慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）淤胆型肝炎,发病机制：甲型肝炎,HAV经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症约1周后到达肝通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物
20、可能参与发病机制,发病机制：乙型肝炎,以免疫反应为主，病毒直接损伤为次免疫反应中以细胞免疫反应为主迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4Th细胞T细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8T细胞主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一 HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受,急性肝炎组织观,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,慢性肝炎,（一）病理特点,轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成,A：门管区 B：肝小叶,慢性肝炎(轻度),图 急性重型肝炎所致大块坏死,亚急性肝
21、坏死,图 急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）,慢性肝炎，轻度汇管区慢性炎症细胞（淋巴细胞为主）浸润，纤维结缔组织增生，汇管区变宽；坏死范围较小;肝小叶结构保存完好。,汇管区,慢性肝炎，中度,碎片状坏死,桥接坏死,慢性肝炎，重度 重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死 肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节 肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕,再生结节,纤维结缔组织增生,Natural History of Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30 50 Years,ChronicHepatitis,Stabil
22、isation,Progression,Death,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,图 肝炎肝硬化,图 肝炎肝硬化,四、病理生理,黄疸肝性脑病出血,肾功能不全腹水,五、各型肝炎临床特点,急性肝炎 黄疸前期、黄疸期、恢复期慢性肝炎 （轻、中、重）重型肝炎 （急性、亚急性、慢性）瘀胆型儿童、老年、妊娠肝炎特点,急黄肝,急性黄疸型肝炎的主要表现,(1)黄疸前期,发热及上感样症状：热程多1周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现,体征多
23、不明显,后期ALT开始升高,（数天21天，平均7天）,急黄肝,(2)黄疸期,发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染,黄疸加深，消化道症状减轻,肝脏炎性表现达顶峰：ALT , 黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1216周，平均1个月）,肝炎后高胆红素血症,鲁米那治疗有效,图,2. 急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：, 整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型； 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,慢性病毒性肝炎,定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作， 病程超过6个月,病原体：主要见于HBV、HCV和
24、HDV感染 尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据, 许多病人以慢性肝炎为首发表现,复习：HBV、HCV慢性化比例,慢性肝炎,慢性病毒性肝炎的临床表现,活动期主要表现为：,乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗； 慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、 乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少,（可分为轻、中、重度）,轻度者表现可不典型,临床表现：CHB,轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅12项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居
25、于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白32g/L、胆红素85.5 mol/L、PTA40%60%（三项之一）,图 慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,重型病毒性肝炎,分类标准,急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性
26、肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,重 肝,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,重 肝,重型肝炎的常见并发症：,大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等,肝性脑病的发生机理,脑水肿氨中毒学说-氨基丁酸（GABA）假说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说,AAA：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮,六、实验室检查,肝功能检查 ALT、AST、血清蛋白、胆红素、PT、血氨病原学检查免疫学检查分子生物学检查其他实验及辅助诊断,七、诊断、鉴别诊断,诊断临床特点流行病学资料病原学诊断鉴别诊断肝功能不良其他原因引起黄疸的其他原因,
27、八、治疗,一般治疗护肝治疗抗病毒治疗重症肝炎治疗特点瘀胆型肝炎治疗特点,(一)、急性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一 般治疗为主，避免滥用药物。,1. 一般治疗：休息、营养2. 对症治疗：选用12种药物即可 （1）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 （2）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、 垂盆草或五味子制剂等 （3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3. 抗病毒治疗：一般不需要,(二). 慢性病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病 毒治疗是关键。
28、,治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转， 肝脏病理改变恢复，病情稳定。,HBeAg血清转换率,常用药物, -干扰素（INF- ）核苷类似物氧化苦参碱其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、 胸腺肽等,FDA批准,慢性乙肝的抗病毒治疗,CHB抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml （HBeAg阴性者为104 拷贝/ml）ALT 2ULN - 如用干扰素治疗，ALT应10ULN - 血总胆红素水平应2ULNALT 40岁的成人中获得的保护率为84，60岁以上者中则获得的抗体保护率仅为75；其他影响免疫原性及抗体滴度的因素吸烟肥胖（体重指数）性别（男性）造成免疫低下的基础疾病,2. 乙肝的预防 被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗已推广 基因疫苗在研究中,3. 丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段 免疫球蛋白的预防效果也不肯定,THE END,
