1、北京协和医院朱文玲,初始心肌损伤,心肌梗死血液动力负荷过重炎症,继发性介导因素,去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激,心肌重构,心肌细胞肥大胚胎基因表型心肌细胞凋亡细胞外基质变化,疾病进展,症状并发症死亡,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis(William Withering, 1785),Discovery of diuretics inodilators,1987 ACE inhibitors,1999 Aldosterone antagonists,2003 Angiotensin receptor (AT-1) a
2、ntagonists,Approaches withPrognosticimpact,Approaches withsymptomaticimpact only,Myocardial injury,Activation ofANS, RAASendothelin, AVPinflammatory cytokinesoxidative stress,Cardiac function,Blockers of ACEaldo, b adren, AT1, ETA,TNF-a, receptors,remodeling hypertrophy apoptosis,Acute(adaptive),心衰治
3、疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血/充盈功能低下,阶段A （ Stage A） 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚无心脏的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和/或体症 如: 高血压病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代谢综合症 是前心
4、衰 ( pre-HF ) 阶段 心衰是可以预防的 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性 分别降低约 50%56% 有多重危险因素者，可考虑应用 ACE抑制剂（IIa类A）,阶段B （Stage B） 前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF) 患者已发展成器质性、结构性心脏病 但从无心衰的的症状和/或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下； 无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂（ARB）、-受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者， 不论有、无心肌梗死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling : is
5、 a progressive, self-perpetuating process, 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和/或体症； 如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、-阻滞剂 改善症状加用洋地黄,阶段C （ Stage C ）,阶段D （ Stage D ） 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施， 可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植； 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性, 可应用超滤法或血液透析
6、,BNP,BNP100pg/ml诊断心衰(大多数心衰呼吸困难的患者BNP在400pg/ml以上) BNP100pg/ml 不支持心衰 BNP100-400pg/ml考虑其他原因(如肺栓塞，COPD，心衰代偿期等)心肌梗死、ACS、慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤时也会升高。.,NT-proBNP,NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，其半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新的合成而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活。血浆NT-proBNP水平与年龄、性别和体重有关，老龄和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高，,NT-proBN
7、P,50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93和95。50岁以上的人心衰诊断值为900pg/ml的敏感性和特异性分别为91和80。NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99。心衰治疗后NT-proBNP200pg/ml提示预后良好。肾功能不全，GFR60ml/m时NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85和88。,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-是否存在心力衰竭,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-心力衰竭与慢性阻塞性肺病的鉴别,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价
8、值-心力衰竭严重程度,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-是否急症住院治疗,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-BNP与PCWP的关系,CHF的治疗进展,神经内分泌阻滞剂,延缓、阻止、逆转心室重构,ACEI-blocker细胞因子阻滞剂,降低CHF死亡率、延长生存时间 + 改善临床症状,本建议重点,慢性收缩性心力衰竭的治疗,（不包括急性心力衰竭、舒张性心力衰竭、心力衰竭的外科手术或辅助装置）, 去除或缓解基本病因 原发性瓣膜病 手术修补或置换 瓣膜 缺血性心肌病伴心 绞痛、左室功能低下、 冠状动脉血管 有存活心肌 重建术 甲状腺功能亢进 对因治疗,心力衰竭一般治疗（一）,心力衰竭一
9、般治疗（二）, 去除诱发因素控制感染治疗心律失常 房颤并快速心室律纠正贫血、电解质紊乱是否并发肺梗死,心力衰竭一般治疗（三）, 改善生活方式饮食宜低脂、低盐每日称体重以早期发现液体潴留动态运动（如步行）避免作用力的等长运动,心力衰竭一般治疗（四）, 不推荐应用营养制剂或激素治疗 注意避免应用的药物非甾体类抗炎药（消炎痛）类抗心律失常药大多数钙拮抗剂,心力衰竭的药物治疗,肯定为标准治疗的药物 ACE 利尿剂 -受体阻滞剂 洋地黄制剂,ACE抑制剂, 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000
10、) 是从阶段AD 每一阶段都推荐应用的药物,ACE 抑制剂,How does Losartan Lower Blood Pressure? Blockade of Angiotensin II - AT1 Receptors,Adapted from Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134,Angiotensinogen,Angiotensin I,Angiotensin II,ACE inhibitor,ACE,ARB,Signaling cascades,Gene expression,Cardiac diseasesVascular
11、diseasesRenal diseases,AT1,AT2,Renin,?,Bradykinin,Inactive fragments,Alternativepathways,All of the well knownEffects of Angiotensin II,ACEI,ACEI,大量证据表明ACEI对心衰益处明显, 迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 （包括8308例心力衰竭患者） 所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI， 均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危险性平均下降24(95%可信限1333%) 亚组分析进一步表明，ACE
12、抑制剂能延缓心肌重构， 防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24 P0.001,ACEI降低35 P10万例的临床试验证实了ACE-I心肌梗死患者的益处,SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,年,安慰剂,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,OR: 0.74 (0.660.83)
13、,ACE-I: 702/2995 (23.4%),安慰剂: 866/2971 (29.1%),ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26%,总死亡率,适应证, 所有左心室收缩功能不全（LVEF40%）除非有禁忌证或不能耐受包括无症状者体液潴留者应与利尿剂合用 轻、中、重度患者的长期治疗症状改善往往出现于治疗后数周ACE的不良反应常在早期就出现，一般不影响长期应用,US Consensus Recommendations (1996),ACEI 治疗心衰的共识,所有心衰患者，只要无禁忌症且能耐受，均应接受ACEI治疗。,ACE抑制剂推荐用于所有当前或既往症状性心衰以及 低EF的患者。除非有禁忌症,
14、不良反应, 与Ang抑制有关低血压肾功能恶化钾潴留 激肽积聚有关咳嗽血管性水肿（罕见，终身禁用）,禁忌证, 对ACE曾有致命性不良反应 妊娠妇女 须慎用 双侧肾动脉狭窄 肌酐水平显著升高（225.2mol/L) 高血钾症（5.5mmol/L) 低血压,应用方法, 起始剂量和递增方法从小剂量起始，逐渐递增，直至目标剂量剂量调整快慢取决于个人 目标剂量和最大耐受剂量ATLAS中lisinopril大剂量组（32.535mg/d)减少死亡和住院的复合危险性作用优于小剂量组(2.55.0mg/d),应用方法, 维持应用剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量， 终生使用 不同类型的效果和选择均无差别临床实践中
15、，各种ACE均可应用,常用ACEI的参考剂量,注：参考欧洲心脏病学会心力衰竭指南,血管紧张素受体拮抗剂在心衰中的作用 ?,ARB阻断RAS系统，可否具备同样心血管益处?,血管紧张素原,非ACE途径(例如:糜蛋白酶),收缩血管细胞生长钠/水储留交感神经激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,咳嗽血管性水肿益处,缓激肽,非活性片段,扩张血管抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,试验目的:氯沙坦优于卡托普利主要终点:所有原因死亡率次要终点:猝死; 所有原因和因CHF住院率随机分组:3
16、152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574)随访: 直到 510 例死亡,Val-HeFT: 研究回顾,5010例患者 18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%), ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦40 mg bid 调整至160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN. Circulation. 200
17、0;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),危险下降13.3%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p40%，有心脏原因住院史，当前服用或不服用ACEI,CHARM联合用药组,CHA
18、RM心功能良好组,CHARM试验,3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM替代治疗组,n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEI,n=2548LVEF 40%服用/未用ACEI治疗,全部试验的主要终点: 所有原因死亡,每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM试验,危险例数,坎地沙坦,安慰剂,223/702260/574232/643251/
19、633483/1276,利于安慰剂,0.6,0.8,1.0,1.2,利于坎地沙坦,274/711264/561275/648263/624538/1272,坎地沙坦,安慰剂,交叉治疗的p值,0.14,0.26,阻滞剂 是 不,推荐剂量的ACEI 是 不,所有患者,HR, hazard ratio.McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM联合组基础治疗后的主要终点,HR,CHARM结果,Candesartan使心脏病死亡危险降低12，住院危险降低21 CHARM Alternative study：与对照组比较，candesartan
20、减少死亡和心血管病危险23。而且candesartan耐受好。CHARM Added study：ACEI加ARB使心血管死亡相对危险降低15，心衰加重住院降低27。不管是否服用受体阻滞剂或足量ACEI，都能受益。CHARM Preservestudy：心血管死亡candesartan 和安慰剂比较无差别。因心衰住院病人candesartan 组减少。有待更大的试验验证。,VALIANT研究(Valsartan in Acute Myocardial Infarction),24个国家，931个中心，14703例AMI高危患者（心衰和/或左室收缩功能不全）分组：captopril 50mg t
21、id (n=4900) valsartan 160mg bid (n=4900) captopril 50mg tid +valsartan 80mg bid (n=4900)主要终点: 全因死亡率次要终点：心血管死亡 MI复发 心衰住院 血管重建 卒中随诊24.7月,主要终点: 总死亡率 次要终点: 心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他终点: 安全性和耐受性,卡托普利 50mg tid (n = 4909),缬沙坦 160mg bid (n = 4909),卡托普利 50mg tid + 缬沙坦 80mg bid (n = 4885),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者T
22、RACE研究的入选标准(具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍),随机、双盲、活性对照,平均随访时间:24.7月事件驱动,VALIANT研究设计,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726,VALIANT研究主要终点：总死亡率,总死亡率,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003
23、;349,三项研究的联合死亡率,缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,25%,导致中止治疗的各种不良反应,*P0.05 缬沙坦 VS. 卡托普利+P0.05 缬沙坦 +卡托普利 VS. 卡托普利,患者比例%,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,0,0.5,1,1.5,2,2.5,低血压,肾脏原因,高钾血症,咳嗽,皮疹,味觉障碍,血管性水肿,两组血压值差异0.9mmHg,n =20115423253904634,VALIANT研究结 果,全因死亡率 cap: 19.5% val: 19.9%
24、 cap+val: 19.3%心血管死亡、MI复发、心衰住院联合终点 cap: 31.9% val: 31.1% cap+val: 31.1%同时使用受体阻滞剂、ACEI并未增加死亡率和心血管患病率 结果显示缬沙坦与卡托普利比较，非劣效性成立，证明缬沙坦与卡托普利疗效相当,VALIANT研究结 论,在合并心衰和/或左室收缩功能不全的心梗患者中缬沙坦与卡托普利同样有效地降低死亡、非致死性心梗及心衰住院缬沙坦与卡托普利合用未能进一步降低死亡率，反而可能增加不良反应提示缬沙坦可作为ACEI的有效替换药物用于AMI高危患者为迄今最大规模的AMI生存研究,2009 AHA/ACC心衰指南,血管紧张素 I
25、I 受体拮抗剂推荐用于当前或既往症状性心衰和低EF，不能耐受ACEI的患者,2009 AHA/ACC心衰指南,血管紧张素 II 受体拮抗剂 （ ARB）作为一线药ACE抑制剂治疗轻中度心衰，低EF患者的替代药物是合适的。特别适于因其他适应症已经服用ARB的患者,2009 AHA/ACC心衰指南,LVEF低的心衰患者已经给予常规治疗，但仍是症状持续者可考虑加用ARB,ARB在心力衰竭中的应用要点, 有效，但未证实相当于或是优于ACEI 未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代 可用于不能耐受ACE者 可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化 对-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACE,-
26、受体阻滞剂,b1 受体,b2 受体,心肌细胞肥厚和死亡，心室重构、扩张和 心肌缺血、心律失常,a1 受体,心脏交感激活,肾脏、血管交感激活,血管收缩水钠潴留,CNS 交感神经系统激活,肾上腺素能系统激活,Packer, AHA 2000,b1 receptors,a1 receptors,心室重构,b2 receptors,交感激活,BisoprololMetoprolol,Propranolol,Carvedilol,受体阻断剂治疗心衰的机制,Packer, AHA 2000,“理想”的-受体阻滞剂,小结, 20个以上随机对照试验 10000例心力衰竭患者 均为收缩功能障碍（LVEF45%)
27、 试验都是在应用ACE和利尿剂的基础上 荟萃分析： 单用ACE 死亡危险性下降24% -受体阻滞剂 死亡危险性下降36% + ACE,受体阻断剂治疗心衰的问题,M Packer , ACC 2001,b 受体阻断,心输出量,肾血流量,加重心衰,钠潴留,-受体阻滞剂在心力衰竭中应用要点, 所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA、级，LVEF40%,病情稳定 告知患者 不用于急性心衰 NYHA 级者，病情稳定，严密监护 应在ACE和利尿剂基础上,-受体阻滞剂的禁忌证, 支气管痉挛性疾病； 心动过缓（心率0.45随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验随访平均37月（最长5年）结果： 地高辛不降低心衰患者死亡率
28、 地高辛降低心衰患者住院率及因心衰恶化的住院率,1997,DIG 研究,P=0.80,P0.001 RRR28%,病死率,心衰加重入院,随机双盲，地高辛3397；安慰剂3403，随访37月，EF0.45,NEJM, 1997, 336(8):525-533,洋地黄还是应用最久，最好的强心剂可改善症状，减少因心衰加重的住院率正性肌力药中唯一的长期治疗不增加死亡率的药物唯一能减慢心率的强心剂长期治疗安全、耐受性良好,洋地黄在心衰中的应用要点, 应与利尿剂、ACEI和-受体阻滞剂联用 不主张早期应用（NYHA I级） 常用剂量0.25mg/d 70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg,1日1次或隔
29、日1次,Pitt B et al. NEJM 1999;341:709-717,Aldosterone Antagonist: Heart Failure,Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES),EF=Ejection fraction, HF=Heart failure, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction, NYHA=New York Heart Association,1,663 patients with NYHA Class III or IV HF and LVSD (EF 0.3
30、5) randomized to spironolactone (25 mg) or placebo (50 mg) for 24 months,醛固酮拮抗剂,Aldosterone Antagonist: Post MI HF and LVSD,Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS),6,644 patients with evidence of heart failure and LVSD (EF 0.40) after a MI rand
31、omized to eplerenone (50 mg) or placebo for 16 months,Pitt B et al. NEJM 2003;348:1309-21,EF=Ejection fraction, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction, MI=Myocardial infarction,醛固酮拮抗剂,其它药物, 醛固酮拮抗剂 RALES试验常规治疗基础上加用螺内酯1663例重度心衰患者总死亡率降低27%，住院率降低36%耐受性良好,醛固酮拮抗剂临床试验,长期以来，并不重视螺内酯在心衰治疗中的地位，原因没有意识到醛固酮逃逸
32、现象的存在，认为ACE抑制剂或ARB阻止RAAS，足以阻止醛固酮的生成由于螺内酯与ACE抑制剂合用可能产生高钾血症螺内酯的利尿效果相对较弱为此，进行了两项大规模临床试验对螺内酯治疗心衰的效果、剂量及安全性进行了评价。,RALES试验（Randomizes Aldactone Evaluation Study）,ACEI襻利尿剂,安慰剂,螺内酯 12.5mg/d,螺内酯 25mg/d,螺内酯 50mg/d,螺内酯 75mg/d,12周,214例2683岁NYHA 心功能II-IV级患者入选,RALES试验（Randomizes Aldactone Evaluation Study）,血钾5.5m
33、mol/L的高钾血症发生率 安慰剂组： 5 螺内酯组 12.5mg/d： 5 25mg/d： 15 50mg/d： 20 75mg/d： 24 高钾血症多见于： * 应用卡托普利以外的ACE抑制剂 * 服用大剂量ACE抑制剂及肌酐和血钾水平高于正常 对这些患者应密切监测血钾,本研究表明：与ACE抑制剂合用时螺内酯每日剂量12,5-25mg可发挥药理学作用而不发生高钾血症,RALES-II试验,来自15国家、195个研究中心共入选1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前NYHA心功能IV级）患者在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯(最大剂量25mg/d)，平均应用24个月,试
34、验的一级终点是死亡率总死亡率降低27 因心力衰竭住院率降低36 任何原因引起的死亡或住院的联合终点降低22（P均0.0002）螺内酯耐受性良好，仅约89患者有男性乳腺增生。,RALES Trial 总死亡率下降 27,EPHESUS研究,目的：评价新近研制成功的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对AMI 后心衰患者疗效与生存率的影响入选对象：6600例 AMI后314天内出现心衰体征 左室射血分数40,EPHESUS研究方案,利尿剂、ACE抑制剂、受体阻滞剂他汀类,平均随访16个月,eplerenone 25mg/d递增至目标量50mg/d平均剂量43mg/d,安慰剂,E
35、PHESUS研究结果,Eplerenone 降低心衰患者的总死亡率15（P=0.008） 以ACE抑制剂、受体阻滞剂加醛固酮受体拮抗 剂效果最好。心血管死亡率下降17， 心性猝死下降21（P=0.03） 因心力衰竭住院减少15， 各种原因的住院率减少23,EPHESUS研究结果,副作用:未见男性乳腺增生增加 （治疗组0.5%, 对照组0.6%）， 治疗组严重高钾血症增加 （治疗组5.3%, 对照组3.9%） 主要见于肌酐清除率5.5mmol/L，停服螺内酯,副作用,高钾血症 * 与钾剂、ACE抑制剂合用时要注意发生高钾血症的性 * 用药过程中应监测血钾和心电图改变，以便及时发现及 早处理。男性乳腺增生症 * RALES试验中，发生男性乳腺增生为89。 * 新的选择性醛固酮受体拮抗剂eplerenone对雄激素和孕 酮受体亲和力低于螺内酯, 可能发生男性乳腺发育的危 险降低，但需进一步评价,
