1、隆突性纤维肉瘤的诊断及治疗,赣州市肿瘤医院骨科,（一）定义,隆突性 纤维肉瘤是由成纤维细胞和胶原纤维形成的恶性肿瘤。 是常见软组织肿瘤之一,基本概述,隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP)是经典的中间型(交界性)纤维组织细胞肿瘤的代表。由于DFSP易局部复发，也常被称为恶性潜能未定的潜在低度恶性肿瘤。DFSP的浸润生长能力很低，极少发生转移，因此不是真正的恶性肿瘤1, 2。1890年Taglor首次报道此病。1924年Darier等将其描述为“进行性复发性真皮纤维瘤”。1925年Hoffmann将其命名为DFSP。在临床上DFSP并不非
2、常罕见，但是常易被误诊为良性肿瘤而做一般性的切除处理，往往导致其复发，有的甚至转化为真正恶性的纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤而难以彻底切除。因此，DFSP的早期诊断非常重要，但是其诊断没有可靠的影像学检查等辅助手段，只能依靠病理诊断来确诊。,好发年龄和部位,3055岁间的发病率较高，女性略高，部分儿童为先天性发病者。,肿瘤常发生于大腿和膝部，其次为躯干，小腿和前臂。肢体的远侧部位，是儿童纤维肉瘤的好发部位，但在成人却罕见。,临床表现,1 肉眼所见DFSP好发于青壮年，男性稍多于女性，病变部位主要是躯干和四肢近侧端的真皮组织，临床表现为无痛性持续缓慢生长的单个结节，呈隆起状、瘢痕样或斑块状，个别报
3、道见有多结节融合成分叶状的。瘤体大小不一，直径约为0.512 cm，切面灰白，无包膜，边缘尚清，不与筋膜和肌肉组织粘连。如果单纯地根据其生长缓慢，境界清晰，表皮完整，早期活动度好，以及患者自觉一般状况良好等情况，很容易把DFSP主观地误诊为良性肿瘤。临床上一旦发现位于躯干和四肢近侧端的隆起于皮肤的或呈淡红、淡兰紫色的无痛性质硬结节，就应该考虑到可能是DFSP。,临床表现,2 显微结构DFSP的瘤细胞较为丰富，呈梭形，大小形态较一致。瘤细胞和胶原纤维常呈席纹状、轮辅状、编织状、旋涡状或束状排列。上述比较特殊的细胞排列方式有助于DFSP的鉴别诊断，但是它们并非是DFSP所特有的，不能单独作为确诊依
4、据。在DFSP中很少见或没有巨细胞、黄色瘤细胞、泡沫细胞、炎症细胞和出血坏死。当瘤体较大时，DFSP的组织结构和形态变化并不均一。在其瘤体浅表层，瘤细胞在胶原纤维间分散排列，相似于真皮纤维瘤。肿瘤可浸润到表皮下或留有一个未受累的表皮带，其上方的表皮一般没有增生，常萎缩变薄。DFSP的瘤细胞虽然局灶丰富，可见轻度异型和个别核分裂像，但是没有明显的异型性，只是出现了形态转化的交界性病变，缺乏明确的恶性特征而不能诊断为肉瘤。目前从组织病理上一般可将DFSP分为普通型、粘液型、纤维瘤型、黑色素型、巨细胞纤维母细胞瘤样型、萎缩型和混合型等多种类型。由于DFSP的组织结构通常不典型，并且在较重或复发的DF
5、SP中常见形态多样性，其病理诊断，尤其是早期确诊，是比较复杂和困难的。,梭形细胞,分子学标记,在DFSP的病理诊断中，组织学特点和临床资料是主要的依据，免疫组织化学有助于鉴别诊断。在免疫组化染色中，DFSP瘤细胞对波形蛋白(Vimentin)呈强而弥漫性的阳性反应；CD34一般呈强而弥漫性的阳性反应，阳性率为7292% 。溶菌酶(Lysozyme)呈局灶性阳性反应；平滑肌肌动蛋白(SMA)在DFSP的表达阳性率为5095%，但是其表达常不稳定并且常呈局灶性 。,组织学来源,电子显微镜观察和免疫组化检测显示，DFSP中可有纤维母细胞、肌纤维母细胞、树突状细胞、神经周雪旺氏鞘细胞、组织细胞、平滑肌
6、细胞、纤维细胞和原始间叶细胞等多种成分。在不同病例中，虽然各种细胞成分多少不一，但是大多数是幼稚间叶细胞，所以目前一般认为DFSP来源于多潜能分化的原始间叶组织干细胞，可将其视为特殊类型的皮肤交界性梭形细胞型纤维组织细胞瘤。,诊断及鉴别诊断,4.1 真皮纤维瘤 发生于真皮组织的纤维瘤的瘤细胞也呈梭形，并可有旋涡状、车辐状或束状排列等与DFSP类似的组织结构。真皮纤维瘤单发或多发均有，多发生于四肢各部位，常有炎细胞、多核巨细胞和含铁血黄素等多种成分，并且表皮组织常增厚；而DFSP多为单发，多见于躯干和四肢的近侧端，成分比较单一，表皮常萎缩变薄。纤维瘤中CD34呈散在或局灶的弱阳性，SMA呈阴性；
7、而DFSP的CD34表达一般较强，SMA的阳性率也比较高15。4.2 神经纤维瘤 神经纤维瘤也可发生于DFSP的好发部位，其瘤细胞也为梭形，并且可呈CD34阳性。但是神经纤维瘤的瘤细胞呈波浪状、细胞核弯曲，瘤组织可形成触觉小体样结构，一般为S-100蛋白表达阳性，并且在手术后经常会发现其与较大的神经束支有关16。4.3 韧带样纤维瘤 韧带样纤维瘤的边界不清，常向周围组织浸润，可使其周围的横纹肌组织发生萎缩和变性，镜下胶原纤维成分特别丰富，并可见多核巨细胞。而DFSP的胶原纤维成分相对较少，并且一般不会有多核巨细胞。4.4 纤维肉瘤 纤维肉瘤常从深层软组织开始发生，其瘤细胞较肥胖，细胞核大，核仁
8、明显，可见较多的包括病理性核分裂的核分裂像，并且常有人字形结构和出血坏死。,4.5 良性纤维组织细胞瘤 普通的纤维组织细胞瘤的体积一般较小，不仅细胞类型多样，还含有含铁血黄素等多种成分，并且其好发部位也与DFSP不同。4.6 恶性纤维组织细胞瘤 恶性纤维组织细胞瘤的瘤细胞具有明显的多形性和异型性，核分裂像常见，尤其是病理性核分裂多见，具有杜顿巨细胞、黄色瘤细胞和炎症细胞等，并且常见出血坏死。4.7 黏液型脂肪肉瘤 当DFSP发生黏液变时，需与黏液型脂肪肉瘤鉴别。DFSP位置相对表浅，瘤体结实，血管增生但不连结成网，缺乏分化程度不同的脂肪母细胞，这些特点都有助于其与脂肪肉瘤鉴别，并且脂肪肉瘤的发
9、病部位常在皮下和深部软组织。4.8 结节性筋膜炎 结节性筋膜炎的肿块常界限不清，体积较小，有短期内迅速增大史。其纤维母细胞成分排列杂乱、稀疏，胶原纤维少，基质粘液水肿，并可见炎细胞浸润。而DFSP以排列紧密的单一形态纤维母细胞为主构成，体积相对较大，很少见炎细胞。,4.9 皮肤平滑肌瘤 皮肤平滑肌瘤在临床上比较少见，主要表现为疼痛性的多发性肿块17。瘤组织主要由分化好的大片增生的平滑肌细胞和平滑肌束组成。平滑肌束呈粉红色，细胞核呈梭形棒状、两端圆钝，细胞浆丰富、红染。皮肤平滑肌瘤分为3型18：单发性血管平滑肌瘤。此型最常见，约占皮肤平滑肌瘤的80%以上，有包膜，发生于血管壁的平滑肌，由分化好的
10、平滑肌细胞和大量丰富的厚壁小血管组成，并且血管壁和肿瘤的平滑肌之间有移行；单发性肉膜性平滑肌瘤，即发生于阴囊、乳头、乳晕或大阴唇皮下肉膜肌的平滑肌瘤；多发性皮肤平滑肌瘤，起源于立毛肌。肉眼见大范围的多发性皮疹，有的融合成片，由于平滑肌痉挛常导致剧痛。SMA免疫组化无助于DFSP与平滑肌瘤的鉴别，因为SMA在DPSP也常呈阳性。一部分皮肤平滑肌瘤难以判断良恶性，通常称为恶性潜能未定的、中间型或交界性平滑肌瘤。交界性平滑肌瘤与DFSP的预后相似，在二者不易鉴别时不管是诊断前者还是后者，都可提示该肿瘤可能复发或恶变，对于临床治疗方案没有明显的影响19。,治疗及治疗进展,手术治疗 对低恶性程度的肿瘤而
11、言手术切除是首选方案，追求彻底清除病灶是手术的终极目标。如果采取保守的方式即仅仅沿可触及包块边缘切除,报道的局部复发率在26%60%之间,因此扩大切除范围是必须的,有研究认为,超过边缘2cm 的切除可将复发率控制到20%左右,并认为是否在肿瘤边缘外2cm 切除是预后相关因素之一。通过三维重建可以发现该肿瘤的生长具有高度不规则性，常常以“手指样”生长模式向周围组织浸润，从而仅仅依靠经验在肿瘤边缘2cm做切口，高复发率也就难以避免，而盲目增加切缘范围，除了牺牲正常组织外还增加了手术创伤和术后畸形程度，也难让医患双方满意。自20 世纪30 年代美国外科医生Frederic E.Mohs 发明了显微图
12、像外科技术(Mohs micrographic tech2nique) 以来,其皮肤肿瘤治疗中取得巨大成功,近年来也有在隆凸性皮肤纤维肉瘤的治疗中应用,从文献报道的几组数据看局部复发在07%之间。但该技术有其自身局限性,在美国也只是推荐在面部等需要尽可能保留正常组织的部位且肿瘤较小的情况下使用。在我们的治疗经验中除了术中严格的无瘤操作及在肿瘤外2cm 以上距离切除肿瘤以外,更重要的是通过术中多点冷冻病检来确保切缘干净,从本组病例的经验来看是可行的,较之Mohs手术有便于实施的优势。其不受肿瘤大小部位限制，且能开展术中冰冻病检的医院均可采用，因而便于推广。,手术时机的选择,手术时机选择非常重要，
13、早期第一次手术设计合理，可获根治。外阴局部扩大切除是首选治疗。手术切除包括周围35cm 正常皮肤，深至耻骨骨膜和尿生殖膈的筋膜12cm。如肿瘤较大者则需要植皮。放射治疗效果不好，如属复发病例，则更应广泛切除。术中冰冻切片有利于确定切除是否完全。有学者提出采用Mohs 显微手术方法，虽可减少局部复发和保留正常外阴组织，但由于需要高度准确和专业的手术技术，故尚难普遍推广。由于淋巴结转移很少见，故无需常规切除。对于切缘阳性的患者，术后予放疗，而化疗并不主张，除非有远处转移。对于复发或多次复发患者，再次根治性手术切除和修复重建仍是首选。有报道外阴隆凸性皮肤纤维肉瘤患者在20 年内每24 年复发1 次，
14、均予根治性手术切除，最后一次切除后随访7 年无瘤生存。STI-571 是一种血小板源性生长因子受体酪氨酸激酶相对特异的抑制剂，有研究发现，口服STI-571 对于局部晚期和转移性隆凸性皮肤纤维肉瘤在期临床试验中有疗效，但该药物在隆凸性皮肤纤维肉瘤中的应用尚需进一步研究。,辅助治疗在治疗中的地位及意义,辅助治疗的作用 过去一般认为隆凸性纤维肉瘤对放化疗均不敏感,从我们的治疗习惯看,一般对那些手术切缘干净但肿瘤巨大或者对切缘心存疑虑的患者及术后复发不适合再次手术的患者考虑放射治疗。有研究表明隆突性纤维肉瘤细胞过度表达血小板源性生长因子，因而用酪氨酸激酶抑制剂imatinib 治疗该病的研究也在进行中。,预后,隆凸性皮肤纤维肉瘤的5 年生存率为91%100%。普通型隆凸性皮肤纤维肉瘤是一种低度恶性肿瘤，纤维肉瘤变型的恶性度更高，黏液型的恶性度与其他两型的差异尚待观察。 由于肿块大多向周围组织不规则浸润，故完全性切除较难，手术切除后局部复发率为20%49%，由于80%的复发在术后3 年内，因此术后头3 年每36 个月复查1 次，以后每年1 次长期随访。 虽然也有转移到肺或附近淋巴结者，但不常见，而且仅出现于晚期，往往是局部多次复发的结果。全身性转移少见，占隆凸性皮肤纤维肉瘤的0.3%0.5%，一般为血行性转移。,预防,预防：定期体检、早期发现、早期合理手术治疗、做好随访。,
