1、充血性心力衰竭血瘀证对地高辛临床药代动力学的影响作者：文爱东，黄熙，蒋永培，梅其柄，赵磊，张莉 【关键词】 药代动力学 关键词: 心力衰竭，充血性;血瘀证;地高辛;药代动力学 摘 要:目的 研究充血性心力衰竭（congestive heart fail-ure，CHF）血瘀证对地高辛药代动力学的影响. 方法 将充血性心力衰竭血瘀证患者按血瘀程度及心功能状况分为两组，第 1 组 34 例，血瘀较轻，心功能为级，第 2 组 38 例，血瘀较重，心功能为级，两组患者均口服地高辛片 0.1250.385mg d-1 ，用荧光偏振酶标免疫法检测地高辛的稳态血药浓度，同时以苦味酸法测定血清肌酐，用Baye
2、sian 一点法拟合地高辛的个体药动学参数，统计学比较两组患者地高辛药动学参数间差异. 结果 随着血瘀及心功能损伤的加重，地高辛的分布容积显著减少，清除率显著下降，AUC 显著提高，血清中肌酐显著增高. 结论 地高辛在不同程度充血性心力衰竭血瘀证患者体内的药代动力学存在差异，肾功能衰减是造成差异的主要原因之一. Keywords:heart failure，congestive;blood stasis;digoxin;pharmacokinetics Abstract:AIM To study the influential factors in patients with congesti
3、ve heart failure blood stasis on clinical pharma-cokinetics of digoxin.METHODS Patients with congestive heart failure blood stasis were divided into two groups ac-cording to blood stasis degree and heart function.The first group（heart function）included34cases with light blood stasis，while the second
4、 group（heart function）included38cases with serious blood stasis.Patients of both groups were administered digoxin tables0.1250.385mg d-1 orally.Fluorescence Polarization Immunoassay（FPIA）was used to measure serum steady state digoxin concentra-tions，the method of one point of Bayesian to calculate d
5、igox-in clinical pharmacokinetics parameters，and the pharma-cokinetics parameters of two groups were compared statistically.RESULTS With the ggravation of blood stasis and heart function damage，the Vd and CL of digoxin decreased markedly，but AUC of digoxin increased significantly.CONCLUSION The phar
6、macokinetics parameters are differ-ent in patients with different degrees of blood stasis in con-gestive heart failure，and the kidney function decrease is one of the major causes of this difference. “辩证施治”是中医临床诊断与治疗的核心，阐明药物与不同“证”患者机体的相互作用规律是揭示传统中医药理论的关键问题之一.1986 年田中茂发现，三黄泻心汤中多种化学成分的血药浓度在便秘实证患者和正常人体内
7、有所不同，但其未进一步研究“证”与药代动力学间的关系.1991 年，我们在研究中药药动学、证本质及中药有效单体的工作基础上，提出了“证治药动学” （Syndrome and treatment pharma-cokinetics） ，指同一药物在不同“证”机体内的药动学参数，经统计处理有显著差别，这种差别明显影响药物疗效和毒副作用，分析对象既可是中药，又可以是西药.证治药动学试图将中药的药动学与中医证的变化相结合研究，对阐明中医临床用药的辩证施治和提高方剂的临床疗效均具有重要的意义.近年来我们已实验证实，正常动物和脾虚血瘀证模型动物对川芎等中药中的药效组分的药动及药效有显著性差异1-9 .我们
8、以地高辛为工具药，旨在进一步研究地高辛在临床不同程度的充血性心力衰竭血瘀证患者体内药动学的差异，以临床病例验证“证治药动学” ，并初步分析其规律及产生机制. 1 材料和方法 1.1 材料 充血性心力衰竭（congestive heart fail-ure，CHF）血瘀证住院患者 72（男 39，女 33）例，以口唇及指甲紫绀、血流动力学异常、静脉曲张、淤血性肝肿大、肺淤血、双下肢浮肿等指标判定患者为血瘀证10，11 ，并以上述血瘀证的程度（结合心功能的受损程度）将患者分为两组.第 1 组 34（男 19，女 15）例，血瘀程度较轻，心功能受损程度多为级（含 8 例级） ，平均年龄（53.19.
9、6）岁，平均体质量（5811）kg;第 2 组 38（男 21，女 17）例，血瘀程度较重，心功能的受损程度多为级（含 6 例级） ，平均年龄（62.411.7）岁，平均体质量（5712）kg.荧光偏振酶标免疫分析仪（TDX） 、地高辛药代动力学程序包、地高辛单克隆抗体试剂盒、地高辛质控试剂盒及高速离心机均为美国雅培公司产品（Abbott USA）.地高辛标准曲线回归方程为C=6.6889-5.53810-2 Net（r=0.995，n=6） ，方法学平均回收率为（98.73.4）%，日内和日间 RSD 分别为 3.7%和 4.2%. 1.2 方法 所有患者均按 0.1250.385mg d-
10、1 的剂量口服地高辛片，连续服用时间至少 15d 以上（确保地高辛达到稳态浓度） ，并确认患者在监测前1wk 未合并使用过影响地高辛药代动力学的其他药物，在第 16 日给药后的 6h 采静脉血 4mL，离心（2500r min-1 ，5min）分离血清，将血清分为 2 份，一份用 TDX 分析仪测定地高辛的血清浓度，另一份以苦味酸法测定血清中肌酐的含量.统计学处理:将两组患者地高辛血药浓度的测定值，在微机上以地高辛代动力学程度包用 Bayesian 一点法拟合患者个体的药代动力学参数12 ，统计学比较两组患者之间药代动力学参数、肾功能、地高辛血药浓度等指标的差异，将心功能的受损程度与主要药代动
11、力学参数及肾功能等指标做相关性分析. 2 结果 2.1 血清中肌酐和地高辛测定结果 两组患者血清中肌酐含量及地高辛的稳态浓度间均存在显著性差异（P0.05） ，随着血瘀及心功能受损程度的加重，患者肌酐含量及地高辛的稳态浓度显著增高.两组患者血清中肌酐含量及地高辛稳态时的血药浓度测定结果见 Fig1. 2.2 药动学结果 以 Bayesian 一点法拟合每位患者的个体药代动力学参数，两组患者地高辛个体药代动力学参数分析结果见 Tab1，统计学比较表明，地高辛在两组患者体内的主要药动学参数间均有显著性差异存在（P0.05） ，这种差异主要体现在消除动力学过程中. 2.3 相关性分析 将患者的血瘀程
12、度按心功能受损程度分别与患者的年龄、地高辛的稳态血药浓度（Css） 、地高辛在患者体内的药动学参数（Ke，Vd，CL，AUC）以及患者的血清肌酐含量（Cr）做相关性分析，相关系数结果分别为 0.63，0.71，-0.71，-0.89，-0.82，0.78 和 0.88，从相关性分析结果可见，随着血瘀程度及心功能受损程度的加重，肾功能相应降低，导致地高辛在患者体内的分布容积及清除率相应减少，稳态血药浓度和曲线下面积相应增高. 表 1 地高辛在 CHF 患者体内的药动学参数（略） 3 讨论 3.1 血药浓度的变化 第 2 组患者血清中平均肌酐水平及地高辛平均稳态血药浓度均显著高于第 1 组患者（P
13、0.05，Fig1） ，地高辛的安全有效范围为0.82.0g L-1 ，在第 2 组患者中，地高辛平均 Css 为（1.680.52）g L-1 ，有 17 例患者出现中毒症状，平均 Css 为（2.250.63）g L-1 ，其中 7 例 Css 高于 2.0g L-1 ，中毒程度与地高辛的 Css 增高呈正比.提示:随着患者血瘀（心功能受损伤）程度的加重及肾功能的降低而导致地高辛代谢减慢，进而使地高辛在不同程度血瘀患者体内表现出不同的血药浓度，因此，在临床给药时，应以期望Css 为目标，依据个体药物动力学参数设计个体给药方法. 3.2 临床药动学变化 地高辛在第 2 组患者中的药动学参数与
14、第 1 组患者存在显著性差异（P0.05，Tab1） ，主要表现为:CL 减少 26.4%，Vd 减少 14.8%，T1/2 延长 30.1%，Ke 减少 23.9%，AUC 增加了 32.8%;因 CL 和 Vd 的减少，使血清中地高辛不断蓄积，浓度升高，T1/2 相应延长而诱发患者出现中毒.实验结论支持证治药动学观点:同一药物在不同中医“证”机体内药动学参数存在差异. 3.3 影响因素分析 地高辛在体内主要分布于骨骼肌，93%以原形地高辛经肾脏排泄出体内，心衰时，肾血流量不足使肾组织缺血缺氧而引起肾损害，肾功能下降;骨骼肌血流量的减少阻碍了地高辛向骨骼肌的分布，使 Vd 减少，而肾功能的下
15、降必然使 CL 随之减小，这一结果与文献13-15报道基本一致.此外，血瘀的加重而导致血液的“浓、粘、聚、凝” ，必然使药物在体内的分布容积 Vd 减小，这是引起地高辛的 CL 和 Vd 减小的主要原因之一.心功能对地高辛药动学的影响可归究为心功能不全累及肾功能损害和对外周血管的慢性收缩，使地高辛分布和排泄发生障碍，导致 Vd 和 CL 减小.由此可见，地高辛临床药动学的改变主要受心功能和肾功能的影响，在给药时应重视上述因素的影响，避免中毒发生.对老年人或心肾功能较差的患者建议日剂量不宜超过 0.125mg，以保证用药安全有效. 3.4 血瘀证与心功能的关系 迄今，未见心功能受损程度与血瘀程度
16、之间量化的相关性研究文献报道.中医认为10 CHF 导致的血瘀证主要表现在两个方面，一是血瘀于心，心脏扩大，心功能下降，;二是血瘀于静脉，肝脏肿大、浮肿;但上述两方面均引起患者血流动力学的障碍.本文所选择的 72 例 CHF 血瘀证患者均存在有不同程度的心功能受损，经比较发现，患者所表现出的血瘀程度与心功能受损的程度成正相关，我们认为其原因可能是随着心功能受损程度的加深，引起患者血液动力学障碍的加重，进而导致血瘀程度的加重.总之，进一步量化研究血瘀证与心功能的关系，将对临床血瘀证的判定有重要的参考价值. 参考文献: 1Wen AD，Jiang YP，Huang X，Fan YX，Zhang L
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