1、慢性粒细胞白血病 chronic myelocytic leukemia ，CML一、概述 亦称慢性髓性白血病。是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病，主要涉及髓系。特点：持续性进行性外周血白细胞数增高； 分类中有不同分化阶段的粒细胞（中幼粒以下偏成熟的为主）； 脾脏肿大； BM的Ph染色体或BCR/ABL融合基因占90%以上； 中位生存期35年。,二、流行病学 全球发病率约1/10万，占全部白血病的20%左右； 国内发病率0.36/10万，占白血病的第三位； 可发生于各年龄组，一般随年龄而增加，以5060岁为高峰；,三、病因（不肯定）1、电离辐射 离子照射与t（9；22）有关，可诱导G0期细胞
2、（如多能干细胞）发生蜕变。2、化学因素 化学制剂如苯；第二肿瘤日益增多。3、病毒因素 RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传密码。4、遗传因素 遗传因素对于白血病发生的影响是肯定的，但白血病绝对不是“家族遗传性”疾病。,三、病程演变及临床表现 1、慢性期(chronic phase,CP) 1）病程14年 2）各种年龄均可发病，中年多见，男略多于女； 3）起病缓慢隐袭，于健康查体或其他情况就医时 发现血象异常或脾大确诊。 4）代谢亢进：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻等 5）原始细胞5%，原十早幼10%，血中嗜碱粒 20%； 血小板进行性减少或增高；可出现其他染色体异常。 4）CFU-GM培
3、养，集簇增加而集落减少。,3、急变期（blastic phase/blast crisis,BP/BC) 1）慢粒终末期，与急性白血病类似； 2）预后极差，数月内死亡。 3）多数呈急粒变，2030%急淋变。 4）NAP积分增加 5）三大特点：骨髓增生加速；原始细胞危象；髓外原始细胞浸润。 血象：白细胞迅速增高（原始及早幼粒细胞30%） 中重度血红蛋白减少、血小板减少，个别剧增； 骨髓象：原始细胞20%，原始及早幼粒细胞50%。,有以下临床表现时考虑急变：1、不明原因发热持续5天以上，抗生素无效2、进行性难治性贫血3、明显的出血倾向4、进行性肝脾肿大5、肌肉、骨、关节疼痛6、纳差、消瘦、盗汗、疲
4、劳、忧郁等进行性加剧。7、其他表现：口腔溃疡、淋巴结肿大、神经系统受累、 髓外肿瘤的形成等。,四、实验室检查1、血象 a.白细胞计数明显增高 ，常20109/L，可达100109/L以上。 b.原始细胞5%，原十早幼10%；急变时 c.中晚幼粒，嗜酸、嗜碱粒 d.晚期Hb、PLT减少 e.NAP活性降低或阴性，急变时2、骨髓象 与血象相似-增生极度活跃，以粒系为主，原始细胞10%， 中晚幼粒，嗜酸、嗜碱粒。,3、细胞遗传学及分子生物学改变 1) 90%以上慢粒出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11） 即9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成
5、bcr/abl融合基因；其编码蛋白为P210，较正常C-ABL基因产物P145有明显增强的酪氨酸激酶活性，导致粒系转化和增殖。 1960年，Nowell等发现骨髓细胞中有费城染色体Ph。 1973年，Rowley等证明Ph是t(9；22)(q34，q11)。,2) Ph染色体见于：粒、红、单核、巨核细胞、B或T淋巴细胞； 但不存在于骨髓成纤维细胞或其他组织细胞。 2%急粒、5%儿童急淋、20%成人急淋也可出现。3) 在慢粒急变时，尚可出现其他染色体异常， 如双费城染色体，8号三体，17号染色体长臂的等臂染色体。4、血液生化 血乳酸脱氢酶、尿酸、溶菌酶浓度增高； 血维生素B12浓度、维生素B12
6、结合力增高。,五、诊断及鉴别诊断 1、诊断：脾大、典型血象与骨髓象改变、Ph染色体阳性， 对符合慢粒而Ph染色体阴性者，应做bcr/abl融合基因检测。 2、鉴别诊断 1）慢粒与类白血病反应鉴别见下表：, 慢粒与类白血病反应鉴别 类白血病反应 CML（慢性期） 病因 感染、中毒 年龄 儿童及青年 临床表现 原发性疾病 肝脾肿大 WBC计数 100109/L 幼稚细胞不高，原粒少见 与BM相似 BM 活跃(+),形态正常, 明显或极度活跃 成熟为主 中晚幼粒为主 胞浆有中毒颗粒、空泡 原早幼粒10. 嗜酸、嗜碱 NAP阳性率及积分 或正常 Ph (-) (+),慢性粒细胞白血病,感染性骨髓象,慢
7、粒急性变（原粒细胞性）,原始细胞pox（-）,慢粒急淋变,2）骨髓纤维化与慢粒 原发性骨纤-脾大显著，血中白细胞增多，出现幼稚粒细胞。 但与慢粒区别在于： a、骨纤的白细胞数比慢粒少，不超过30109/L，且波动不大。 b、Ph阴性，NAP阳性； c、幼稚红细胞持续出现在血中，红细胞形态异常， 易见泪滴状红细胞。,中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）： 碱性磷酸酶（ALP）主要分布在中性粒细胞的特殊颗粒内，是中性粒细胞的标志酶，ALP的含量以晚幼和成熟粒细胞为最高，原粒ALP反应阴性，慢粒的NAP活性（积分及阳性率）降低或消失。,六、治疗 （目的：力争达到遗传学或基因缓解）（一）化疗：加用别嘌呤醇，
8、尿量2500ml/d，碱化尿液 1、羟基脲 是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，是S期周期特异性药物。 首选药物，1.53g/d, P.0，分2次；WBC20109/L停药 特点：1）白细胞下降快 2）停药后WBC回升快 3）较少出现骨髓抑制 4）对血小板影响小 5）维持剂量与初始相差不大 6）无肺纤维化等副作用,2、 马利兰（白消安） 初始46mg/d，PO，WBC20109/L停药。 特点：1）用药23周白细胞才下降，停药有后续作用。 2）易致严重骨髓抑制 3）肺间质性纤维化（马利兰肺） 4）皮肤色素沉着明显 5）男性生殖无能，女性月经紊乱 6）白内障 7）不能减少Ph染色体，不能防止急变
9、，不能延长中位生存期。 上两药的疗效为血液学缓解或称“假性缓解”。,3、靛玉红中药制品，150300mg/d，分3次口服； 副作用：腹痛、腹泻、恶心、骨、关节疼痛、浮肿等。,*4、羟基脲+小剂量HA 、HA+维甲酸 Ara-c 1530mg/m2.d，静滴； Ph（+）减少或转阴。,*5、生物治疗 a干扰素：39MIU/d，I.M.或皮下，37次/周，持续数月至2年。 长期应用1/3患者Ph（+）减少。 机制可能是： 1）抗细胞增生作用； 2）可能介导宿主与肿瘤细胞的相互作用； 3）能纠正CML干细胞存在的粘附缺陷。 4）可调整CML骨髓间质层某些细胞因子的过高表达。 近年来干扰素a列为初治C
10、ML的标准治疗方法。 目前对CML主张强化治疗，如先HDAra-C，后IFN维持； 羟基脲+IFN.,（二）造血干细胞移植* 1、异基因骨髓移植是当前唯一能治愈CML的方法。 综合考虑的因素： （1）患者的年龄及一般情况，随着年龄的增长， 移植后GVHD及间质性肺炎的发生率增多。45岁以下最佳。 （2）疾病的严重程度及预后因素 慢性期缓解后尽快移植，35年无病生存率60% （3）有无HLA相配的供体 2、自体干细胞移植 优于常规化疗，治疗对象为抗干扰素a，又无条件接受异基因BMT者。,（三）白细胞单采：白细胞淤滞症（四）脾区放疗或脾切：基本废弃（五）慢粒急变治疗：按急白化疗。,（六）STI57
11、1（商品名格列卫）imatinib * 原名为CGP57148B。STI571是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，目前治疗CML的主要进展。它是通过计算机辅助设计、人工合成的ABL激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。对CML慢性期疗效显著，对CML急变、Ph+的急性白血病也有效。机制：1、 STI571高度选择性抑制Bcr-Abl，c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活； 2、选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞的生长； 3、诱导Bcr-Abl 阳性细胞进入G1期和细胞凋亡和分化。 4、与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。,七、预后 化疗后中数生存期3947月，5年生
12、存率2535%，个别1020年。 预后有关因素： 1、脾大小； 2、血原始粒细胞数； 3、嗜碱及嗜酸数； 4、Ph染色体阴性预后差。,慢性淋巴细胞白血病 一、概述 慢淋白血病是由于单克隆性小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，然而是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。绝大多数为B细胞性，少数为T细胞性。,二、临床表现 1、老年人多见，90%的患者在50岁以上发病； 2、起病很缓，一般无自觉症状； 3、乏力、疲倦、纳差、消瘦、低热、盗汗、贫血等； 4、首先淋巴结肿大，无痛、坚实，可移动； 5、CT示腹膜后、肠系膜
13、淋巴结肿大； 6、5070%轻至中度脾大； 7、晚期出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜； 8、8%可并发自身免疫性溶血性贫血。,三、实验室检查1、血象：持续性淋巴细胞增多，以小淋巴细胞为主。 WBC10109/L，其中淋巴细胞50%，绝对值 5109/L。 若溶血，抗人球蛋白多阳性。2、骨髓：增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。3、免疫分型：淋巴细胞具有单克隆性。 B细胞者-轻链为或，小鼠玫瑰花结试验阳性， SIg弱阳性，CD5、CD19、CD20阳性；CD10、CD22阴性。 T细胞者-绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8阳性， CD5阴性。,慢性淋巴细胞白血病,四、诊断与
14、鉴别诊断 1、诊断： 临床表现；外周血持续性单克隆性淋巴细胞 5109/L； 骨髓小淋巴细胞40%；免疫学标志。 2、鉴别诊断： 1）病毒感染：淋巴细胞增多，随感染控制淋巴细胞数恢复正常。 2）淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病。 3）幼淋巴细胞白血病：老年人，病程急，脾大明显， 白细胞数很高，骨髓血象可见较多带核仁的淋巴细胞； 细胞表面免疫学标志不同于慢淋。,五、临床分期 分三期，目的在于选择治疗方案、估计预后。 分期 标准 中数存活期（年） A 血和骨髓淋巴细胞增多， 可有少于3个区域的淋巴组织肿大 7 B 血和骨髓淋巴细胞增多， 可有3个或以上区域的淋巴组织肿大 5 C 与B期相同外，尚有贫血或
15、血小板100109/L， 2 男110g/L，女100g/L,六、治疗 1、化疗：绝大多数处于休止期，用细胞周期非特异性药物为佳； 1）A期可不治； 2）B、C期化疗： 首选苯丁酸氮芥6-10mg/d P.0； CTX 50-100mg/d p.0.； 氟达拉滨 2530mg/d.m2，5天，VD，隔4周重复； CHOP、COP等治疗。 2、放疗：仅用于有压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体 缩小不明显。,免疫治疗,CD52单抗CD20单抗HSCT,3、并发症治疗： 低蛋白血症、粒缺、年老、极易感染 - 抗炎、丙球 自免溶贫或血小板减少性紫癜-糖皮质激素 激素无效且脾大-切脾七、预后 病程长短不一，可长达10年，平均34年。死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫血、出血、感染。,
