1、国家卫生计生委2016年度推荐国家奖项目公示（科技进步奖）一、 项目名称视网膜疾病基因致病机制研究及防治应用推广二、 推荐单位（专家）意见该项目从 2000 年开始，历经 13 年，对“一老一小”两类主要视网膜疾病：老年黄斑变性（AMD）和小儿视网膜病变（PRD）进行了深入研究，建立具有自主知识产权的视网膜疾病基于基因的防治体系。通过国际前沿的高通量测序技术、全基因组关联分析方法，大样本、大数据分析平台，结合分子、细胞以及动物模型水平的机制研究：1）发现中国人群 AMD 重要基因-HTRA1、TLR3，相关成果入选 Science“2006 年度十大科学进展 ”，开辟了AMD 致病机制研究新途
2、径；建立“AMD 风险基因预测和防治体系”，降低AMD 发病率，提升治疗效果。2）发现 PRD 新的致病基因及突变，拓展视网膜疾病基因和突变谱数据库，研制出“小儿视网膜病变基因诊断芯片”，指导精确诊断和个体化治疗，率先开展视网膜疾病产前诊断和遗传咨询。项目成果在10 个省市 15 家眼科中心成功推广应用，覆盖北京、上海、广州、成都等全国多个地区，直接受众达 7 万余人。成果编入中华眼科学 、 医学遗传学等高等教育规划教材和住院医师规范化培训教材，对视网膜疾病基于基因的早防早治起到了指导和推动作用。项目成果获四川省科技进步一等奖 2 项，授权专利 5 项，发表包括Science、 New Eng
3、land Journal of Medicine 等在内的 SCI 论文 118 篇（总影响因子 560，SCI 他引 2756 次），得到国际同行的高度评价，提升了我国在视网膜疾病基因研究领域的国际学术影响力。推荐该项目为国家科学技术进步一等奖。三、 项目简介人类 70%以上外界信息是通过视觉获得，我国现有视力障碍人群 7550 万，盲人 825 万，其中视网膜疾病约占 24%。视网膜疾病是国际公认“未来几十年难以治愈的最主要致盲眼病”，基于基因的早期检测诊断和干预治疗是其防治的根本途径。本项目研究两类最主要的视网膜疾病：老年黄斑变性（AMD）和小儿视网膜病变（PRD） （“一老一小”） ，
4、发现新的疾病基因并阐明其致病机制，形成了具有自主知识产权的视网膜疾病基因检测诊断和防治体系。核心成果如下：1. 鉴定 AMD 主效基因，开辟 AMD 致病机制研究新途径。提出大样本、全基因组关联分析和外显子组测序结合的方法，发现 HTRA1 是中国人群 AMD最重要的基因；阐明 AMD 致病机制，证实其与心血管疾病存在直接联系，为AMD 治疗提供了新思路。成果被 Science 每周评论评述为“ 开辟了 AMD 致病机制研究新途径，将发现更好的诊疗手段”，入选 Science“2006 年度十大科技进展”。2. 建立适合中国人群的“AMD 风险基因预测和防治体系”，降低 AMD 发病率，提高疗
5、效。通过基因检测筛查 AMD 高危人群，进行针对性预防，可降低 AMD 发病率 8.7%。基因检测结果指导 AMD 个体化治疗，可提升治疗效果20%。3. 建立大数据分析平台，发现小儿视网膜病变新的致病基因。拓展了视网膜疾病致病基因和突变谱数据库。其中关于 PROM1 基因调控视网膜圆盘膜发育的发现，被 J Ambati 教授（美国眼科界第一个最高临床科学家奖获得者）在JCI 杂志上评述为“解决了国际上 50 年来争论不休的视网膜圆盘膜发育问题 ”。4. 研制“小儿视网膜病变基因诊断芯片”，实现小儿视网膜病变的精确诊断并指导治疗。基于本项目发现的视网膜疾病基因和致病突变数据，整合国内外相关研究
6、成果，建立符合中国人群遗传背景的 PRD 基因诊断芯片和规范化标准，应用于 PRD 鉴别诊断并指导治疗。对携带视网膜母细胞瘤基因突变的儿童进行监测，做到早发现、早手术，可达到保存视力 90%以上的临床治愈。5. 率先开展小儿视网膜病变产前诊断和遗传咨询。PRD 无法用传统出生缺陷筛查方法（超声、磁共振等）在产前检出，出生后甚至成年才发病，一旦病变发生，就面临不可逆的视力下降乃至失明。本成果采用自主研制的基因诊断芯片，率先开展 PRD 产前诊断，为 4357 个家庭提供了遗传咨询和优生优育指导。本成果在 10 个省市 15 家眼科中心成功应用，覆盖范围包括华北、华东、华南、东北、西南等全国大部分
7、地区，直接受众达 7 万余人。成果编入中华眼科学 、 医学遗传学等高等教育规划教材和住院医师规范化培训教材，对视网膜疾病基于基因的早防早治起到了指导和推动作用。获授权发明专利 5 项，四川省科技进步一等奖 2 项；发表 SCI 论文 118 篇，包括 Science、 New England Journal of Medicine、 Journal of Clinical Investigation、 PNAS 等，总影响因子 560，单篇最高影响因子 53.5，SCI 他引共2756 次，单篇最高引用 538 次，提升了我国在视网膜疾病基因研究领域的国际学术影响力。四、 客观评价1. 论文引
8、用及评述：本项目发表 SCI 论文 118 篇，包括 Science、 New England Journal of Medicine、 Journal of Clinical Investigation、 PNAS 等，总影响因子 560，单篇最高影响因子 53.5；SCI 他引共 2756 次，单篇最高引用 538 次。引文所发表杂志包括 Science、New England Journal of Medicine、Nature、Nature Genetics、Journal of Clinical Investigation 等学术期刊。1）2006 年 10 月 20 日，Scien
9、ce 杂志著名评论专家 Jean Marx 博士在Science“每周新闻”中对本项目关于 AMD 基因-HTRA1 的研究发表题为Gene Offers Insight Into Macular Degeneration的评论，文中指出：“ HTRA1 基因的发现为 AMD 致病机制研究开辟了新途径，将发现更好的诊疗手段”（Science. 2006;314:405.） 。2）本项目有关 AMD 基因-HTRA1 的研究成果与其他 AMD 相关研究一起，入选 Science 杂志“2006 年度十大科学进展”第六项（ Breakthrough of the Year） ，评述为“2006 年
10、在老年黄斑变性研究方面有重大突破。研究者鉴定出多个老年黄斑变性疾病易感基因，这些基因的发现，有助于临床医生判定人群是否具有患病高风险性，以便采取预防措施如服药或者戒烟等等。同时，对于易感基因的发现，也为临床治疗提供了方向性的指导作用。 ”（Science. 2006;314:1850-55.） 。3）2008 年 8 月，著名眼科学家美国肯塔基大学的 J Ambati 教授（美国眼科界第一个最高临床科学家奖“Doris Duke Distinguished Clinical Scientist Award”获得者）针对本项目关于 PROM1 基因突变导致青少年视网膜病变的研究在Journal
11、of Clinical Investigation 杂志发表四页题为Fifty years later: the disk goes to the prom的综述，指出： “杨等人通过动物模型研究为 PROM1 基因在视网膜圆盘膜发育过程中的作用提供了关键信息，视网膜圆盘膜发育过程的假说已经提出来将近 50 年，但始终没有得到合理的解释，杨等人的研究结果是一个非常及时的贡献，回答了 50 年来争论不休的视网膜圆盘膜发育问题” （J Clin Invest. 2008;118:2681-4.） 。4）本项目第一完成人-杨正林教授入选爱思维尔“2014 年中国高被引学者（Most Cited Ch
12、inese Researchers） ”榜单。2. 科技成果鉴定评价：1）2007 年 4 月，四川省科技厅组织的“老年黄斑变性易感基因的应用基础研究”成果鉴定会，认为该项目：“证明 HTRA1 是中国人 AMD 主效基因，对HTRA1 基因进行了与 AMD 相关的功能研究，提示其与 AMD 发病机制密切相关；建立 HTRA1 rs11200638 等位基因进行 AMD 风险预测和早期诊断的基因检测新方法。采用国际前沿技术，研究方法具有很强的科学性和先进性；多项发现均为国际首创，该研究对于阐明 AMD 发病机制，探索预防和治疗策略具有重要的临床指导意义，总体达到国际领先水平。 ”2）2005
13、年 5 月，四川省科技厅组织的“青少年视网膜营养不良疾病基因的应用基础研究” 成果鉴定会，认为该项目：“克隆了青少年视网膜黄斑变性STGD3 的致病基因 ELOVL4，并通过转基因动物模型阐明了 STGD3 的发病机制。克隆 X 连锁视锥细胞营养不良（ COD1）的致病基因 RPGR，视神经萎缩、耳聋、眼睑下垂和眼肌瘫痪综合征致病基因 OPA1；发现黄斑营养不良的致病基因 RDS 的 2 个新突变，和 COD3 致病基因 GCAP1 一个新突变。研究目的明确，立题起点高；采用国际前沿技术，研究方法具有很强的科学性和先进性；研究资料准确翔实，结果产生大量原始创造性发现，具有极重要的学术价值和巨大
14、的社会效应。 ”3）2010 年 5 月，四川省科技厅组织的“老年黄斑变性 LOC387715-HTRA1、TLR3 、 SERPING1、 CFH 等疾病基因的应用基础研究 ”成果鉴定会，认为本项目：“在原“ 老年黄斑变性易感基因的应用基础研究” 基础上进行了一系列创新性研究。提出了 LOC387715 和 HTRA1 基因协同作用的二元模式来解释AMD；证实了 TLR3 基因的 SNP 变异对于地图样萎缩具有保护效应；对其作用机制进行了深入研究；证明 CFH 是中国大陆汉族 AMD 的重要易感基因，排除了 SERPING1、 C2/BF、 C3、 CFHR 基因与中国人 AMD 的关联性。
15、研究结果解释了大多数中国人 AMD 的遗传成因，对该疾病早期诊断、预防和治疗具有重要意义。 ”3. 项目结题报告：本项目第一完成人（杨正林）所主持的国家杰出青年基金（人类视网膜疾病基因的研究） ，于 2014 年 11 月 25 日结题，结题评价为 A（优秀） ，专家评议组认为该课题“ 对人类视网膜疾病进行了系统的疾病基因研究，在多个疾病取得突破进展，发现重要眼科致病基因，成果突出，圆满完成课题”。4. 重要科技奖励：1）本项目成果获四川省科技进步一等奖 2 项（青少年视网膜营养不良疾病基因的应用基础研究/2005，老年性黄斑变性易感基因 HTRA1 的应用基础研究/2007） ，二等奖 1
16、项（老年性黄斑变性 LOC387715-HTRA、 TLR3、 SERPING1、 CFH 等疾病基因的应用基础研究 /2010） 。2）本项目第一完成人-杨正林教授因为在视网膜疾病基因研究领域的贡献获得 2015 年第八届“谈家桢生命科学创新奖” 。五、 推广应用情况1 推广应用情况1）项目成果在全国 10 个省市 15 家眼科中心成功广泛应用（下表） ，覆盖范围包括华北、华东、华南、东北、西南等全国大部分地区，直接受众达 7 万余人。在受检的对照人群中筛选出部分 AMD 高危人群，分组进行干预，5 年随访数据显示干预组 AMD 发病率相对降低 8.7%。小儿视网膜病变（PRD ）的突变检出
17、率为 46.2%，为 4357 个 PRD 家庭进行了遗传咨询和优生优育指导。2）成果分别编入人民卫生出版社中华眼科学 、高等教育医学数字化规划教材医学遗传学 、住院医规范化培训规划教材医学遗传学等教材，初步形成系统的眼科遗传学体系，并为其发展奠定了良好基础。推广应用情况表应用单位名称 应用技术 应用的起 止时间 应用单位联 系人/电话 应用情况中山大学中山眼科中心AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2009 年 10月至今肖学珊/131437339331152 例 AMD 和1637 对照、572 例PRD复旦大学附属眼耳鼻喉科医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1
18、月至今陈雨虹/18721328460585 例 AMD 和 938对照、621 例 PRD首都医科大学附属北京同仁医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1月至今李扬/13691238649470 例 AMD 和 560对照、380 例 PRD上海市第一人民医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1月至今孙晓东/13386259752600 例 AMD 和 650对照、230 例 PRD四川大学华西医院 AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断 2008 年 1月至今 曹桂群/13668174585 786 例 AMD 和 825对照、537 例 PRD上海交通
19、大学医学院附属新华医院AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断2007 年 6月至今费萍/136363402982056 例 AMD 和6324 对照、1560 例PRD深圳市眼科医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1月至今刘旭阳/13510364098150 例 AMD 和 200对照、120 例 PRD香港中文大学眼科与视觉科学系 AMD 基因检测2009 年 1月至今陈理佳/ 852-930917181050 AMD 和 1200对照哈尔滨医科大学附属第二医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1月至今原慧萍/18604507533197 例 AMD
20、和 423对照、164 例 PRD北京大学第三医院 AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断 2010 年 1月至今 布娟/13717531820 680 例 AMD 和 930对照、540 例 PRD四川省人民医院 AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断 2007 年 1月至今 周玉/181402070093728 例AMD、38713 对照、3219 例 PRD重庆医科大学附属第一医院AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断2011 年 10月至今侯胜平/15825956186370 例 AMD 和 520对照、280 例 PRD南通大学附属医院 AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断 2011 年
21、1月至今 管怀进/13809088972 240 例 AMD 和 600对照、120 例 PRD温州医科大学附属眼视光医院AMD 基因检测、视网膜病变基因诊断2010 年 1月至今周翔天/13806553725458 例 AMD 和 1060对照、217 例 PRD中国医科大学附属第四医院AMD 基因检测、小儿视网膜病变基因诊断2012 年 1月至今孔君/13066521123232 例 AMD 和 466对照、178 例 PRD2近三年经济效益 单位：万元人民币完成单位 其他应用单位自 然 年新增销售额 新增利润 新增销售额 新增利润累 计主要经济效益指标的有关说明： 其他经济效益指标的有关
22、说明：3社会效益1) 我国有 2800 万 AMD 患者，每年有 10 万先天视力受损的婴儿出生，而视网膜疾病无法用现有的出生缺陷筛查方法（超声、磁共振等影像学手段和细胞遗传学方法）在产前阶段检出，有的老年才发病。一旦病变发生，就面临不可逆的视力下降甚至失明。通过本项目的推广应用，形成符合我国人群遗传背景和适应国情的视网膜疾病基因检测诊断和防治体系，并结合有效的干预措施（包括早期预防、个体化治疗、临床早期手术和产前干预等） ，可有效降低我国视网膜疾病的发生率和致盲率，对国民健康具有重大的社会意义。2) 以“疾病基因 ”为导向，形成了一支视网膜疾病基因研究领域的优秀团队，培养了一批基础研究及临床
23、工作的技术骨干，成员包括来自临床医学、遗传学、眼科学、分子生物学、生物化学、细胞生物学、实验动物学等不同学科领域的学者，拥有广泛的国际交流与合作经验，形成了优良的人才梯队。项目实施以来，团队培养国家杰青 1 人、863 首席专家 1 人、中组部青年拔尖人才 1 名，引进国家“千人计划”2 名。项目成果得到国际同行高度评价，提升了我国在视网膜疾病研究领域的国际学术影响力。3) 成果通过论文等形式发表后，得到国内外广泛关注，受到多个国际会议的特邀嘉宾和主持，先后主办国际眼科学术会议 9 次，特邀报告 38 次（包括大会报告 11 次） 、会场主持 6 次、分会主持 5 次、大会学术委员会委员 3次
24、等。第一完成人 2009 年受中国遗传学会委托，作为中国 3 名代表之一在东亚人类遗传学年会做大会报告；2015 年受中国眼科学会委托，作为中国2 名代表之一在美国眼科学年会（ARVO，全球最大的国际眼科会议）做大会报告。六、 主要知识产权证明目录知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人 发明人发明专利有效状态发明专利 检测老年黄斑变性疾病的试剂盒中国 ZL 200710162866.22010-12-1705144四川省医学科学院（四川省人民医院）杨正林、张康、鲁芳有效发明专利 检测老年黄斑变性疾病的试剂盒中国 ZL 200910127479.42011-8-31
25、830736四川省医学科学院（四川省人民医院）杨正林、鲁芳、林婴有效发明专利 一种老年黄斑变性疾病的筛查试剂盒中国 ZL 201310176231.32015-2-181587163四川省医学科学院（四川省人民医院）杨正林、鲁芳、刘小琦、石毅有效发明专利 一种检测高度近视的筛查试剂盒中国 ZL 201110215685.82013-4-71200856四川省医学科学院（四川省人民医院）杨正林、石毅、鲁芳、刘小琦、张丁丁、马誓、林鹤、成静、林婴有效发明专利 一种检测病理性近视的筛查试剂盒中国 ZL 201010162356.72013-5-61216819四川省医学科学院（四川省人民医院）杨正林
26、、石毅、鲁芳、张丁丁、刘小琦、林婴、杨季云有效七、 主要完成人情况姓名 排名 行政职 务 技术职 称 工作单位 完成单位 对本项目技术创造性贡献杨正林 1 副院长 研究员电子科技大学附属医院四川省人民医院电子科技大学附属医院 四川省人民医院项目总体设计、组织实施和推广。在疾病基因鉴定和致病机制研究方面做了大量工作；建立“AMD 风险基因预测和防治体系”，研制出“小儿视网膜病变基因诊断芯片”，在临床成功应用推广。在主要创新成果中的1、2、3、4、5 点有贡献，5 项授权专利，2 项省级一等奖，32 篇 SCI 论文第一/通讯作者。占本人工作量80%。张明 2 主任 教授 四川大学华西医院 四川大
27、学华西医院视网膜疾病病例确诊、随访，疾病基因鉴定和机制研究，以及检测方法在临床的试用推广工作。在主要创新成果中的 1、2、4 点有贡献，13 篇 SCI论文。占本人工作量的 70%。赵培泉 3 主任 教授 上海交通大学医学 上海交通大学医学 病例确诊、治疗及随访，参与研制“小儿视网膜病变基因诊断芯片”，实院附属新华医院院附属新华医院现小儿视网膜病变的精确诊断并指导治疗。在主要创新成果中的 3、4、5点有贡献，省级一、二等奖各 1 项，15 篇 SCI 论文第一/通讯作者。占本人工作量 70%。石毅 4 无 研究员电子科技大学附属医院四川省人民医院电子科技大学附属医院 四川省人民医院视网膜疾病基
28、因的鉴定、机制研究，参与相关基因检测方法的建立并进行临床推广应用。在主要创新成果中的1、2、4 点有贡献，3 项授权专利，1项省级二等奖，9 篇 SCI 论文第一/ 通讯作者。占本人工作量 60%。鲁芳 5 无 研究员电子科技大学附属医院四川省人民医院电子科技大学附属医院 四川省人民医院老年黄斑变性和小儿视网膜病变相关基因的鉴及功能研究，参与“AMD 风险基因预测及防治体系”的建立。在主要创新成果中的 1、2 点有贡献，4项授权专利，省级一、二等奖各 1 项，6 篇 SCI 论文第一/通讯作者。占本人工作量 60%。彭智培 6 无 教授 香港中文 大学 香港中文 大学疾病基因的鉴定以及功能研究
29、，参与“AMD 风险基因预测及防治体系”的建立并进行临床推广。在主要创新成果中的 1，2，3 点有贡献，29 篇 SCI论文第一/通讯作者。占本人工作量60%。杨季云 7 无 副研究 员电子科技大学附属医院四川省人民医院 电子科技大学附属医院 四川省人民医院 疾病基因的鉴定，参与研制“小儿视网膜病变基因诊断芯片”，开展产前诊断和遗传咨询。在主要创新成果的3、4、5 点有贡献，授权专利 1 项，4 篇 SCI 论文第一作者。占本人工作量 50%。蔡力 8 副院长 主任医 师电子科技大学附属医院四川省人民医院电子科技大学附属医院 四川省人民医院疾病基因的鉴定以及功能研究，参与“AMD 风险基因预测及防治体系”的建立并进行临床推广。在主要创新成果中的 1、2 点有贡献，5 篇 SCI 论文作者。占本人工作量 40%。苏智广 9 无 教授 四川大学华西医院 四川大学华西医院AMD 易感基因的鉴定及功能研究，参与“AMD 风险基因预测及防治体系”的建立并进行临床推广。在主要创新成果中的 1、2 点有贡献，7 篇 SCI 论文第一/通讯作者。占本人工作量40%。龚波 10 无 副研究 员电子科技大学附属医院四川电子科技大学附属医院 四川疾病基因的鉴定，参与“AMD 风险基因预测及防治体系”的建立。在主要创新成果中的 1、2、3 点有贡献，5
