1、实验动物及其在生物医学研究中的应用,医学实验中心,程 杰,用于生物医药科学研究的实验动物种类繁多，其中常用的有：啮齿目的小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠、长爪沙鼠、棉鼠等，兔形目的家兔，食肉目的猫、犬、雪貂，偶蹄目的猪、羊，灵长目的恒河猴、猩猩、狒狒、绒猴，两栖纲的青蛙、蟾蜍，鸟纲的鸡、鸭、鹅等。 虽然非人类灵长目动物与人类在进化与解剖等方面十分接近，是医学科学研究中的理想实验动物，但由于其数量有限、繁殖较慢、价格昂贵，所以在使用中受到一定的限制。 本章主要介绍常用的实验动物的生物学特性和解剖生理特点、应用、常用品种及品系。以利于在应用实验动物时进行正确的选择。,小 鼠Mouse，Mus musculu
2、s,小鼠属脊椎动物门，哺乳纲，啮齿目，鼠科，小鼠属的动物，别名鼷鼠，实验用小鼠来源于野生鼷鼠，经人们长期选择培育而成。具有20对染色体和相同数量的连锁群。 小鼠来源于中国，最早仅作为宠物来饲养，从17世纪开始就用于解剖学研究及其他动物实验中，此后在欧洲小鼠用作被毛毛色遗传性状的研究中。 小鼠是目前应用最广泛、被研究的最清楚、最深入的实验动物；已育成的品种品系有500多种。是一般实验室所用实验动物中体格最小、用量最多的实验动物之一，约占全部实验动物用量的40%80%。,一、生物学特性,1、生活习性和体形,(1). 外观、体形、适应性 小鼠面部尖突，头呈锥体形，耳耸立呈半圆形，眼睛大。尾长约与体长
3、相等，尾部覆有短毛和环状角质鳞片。健康小鼠皮毛光滑紧贴皮肤，四肢匀称，眼睛亮而有神。 小鼠有多种毛色。 小鼠是啮齿目实验动物体形中较小的动物，一般雄性大于雌性；对环境要求较高，怕热畏寒，不耐饥饿，对外部刺激极为敏感，抵抗力弱。当遇到传染病时往往成群死亡，如果饲料或饮水中断常会发生休克。特别怕热，一出汗就易感染疾病而死亡。 小鼠对外界温度的变化，特别对低温非常敏感，由于运输、环境改变而导致的低温可很快引起死亡。,(2). 喜居光线暗的安静环境，昼伏夜出 (3). 性情温顺，易于饲养管理 小鼠经过长期的人工培育，性情温顺，易于抓捕，不会主动咬人；一般很少相互咬斗，是理想的实验动物。雄性好斗，性成熟
4、的雄鼠放在一起时，易发生互斗并咬伤，但同窝的小鼠离乳后放在同笼内饲养，则不发生互斗。雄鼠分泌的醋酸铵有臭味。当饲养室内有人时，小鼠的活动受到一定的抑制，甚至停止。受惊时，尾巴挺直并猛摇，如强光或噪声刺激可导致哺乳母鼠神经紊乱，发生食仔现象。(4).喜群居 为群居性动物。群饲时，饲料消耗量比单个时多，生长发育也快。群养时雌雄要分开，并不能过为拥挤，否则会抑制生殖能力。群居时，群居优势在雄性中很明显，表现为群体中处于优势者保留胡须，被称为“理发师”，而处于劣势者胡须被拔光。 (5).喜欢啃咬 小鼠是典型的啮齿类动物，门齿终生生长。小鼠有啃咬习惯，以此来磨损门齿并保持其长短的恒定。,2.生理学特性,
5、(1). 生长发育 刚出生时体重约为 1.5 g ，1 月龄时为 1219 g，1.52 月龄时可达 2039 g。新生仔鼠赤裸无毛，皮肤肉红，两眼不睁，耳廓和皮肤粘连，头大尾短，出生后即可发出声音，有触、嗅、味觉。生后 12 h 即可吃奶，3 日龄时脐带脱落，皮肤转为白色，开始长毛，45 日龄时两耳张开，1 周后能爬行，被毛逐渐浓密，8 日龄长出下门齿，10 日龄后有听觉，12 日龄开眼，14 日龄长出上门齿，1315 日龄可从窝内爬出，开始活动和觅食、饮水，3 周龄左右即可独立生活，故一般 3 周可断奶分离，4 周龄时雌鼠阴腔张开，5 周龄时雄鼠睾丸降落至阴囊，开始生成精子。成年小鼠体重随
6、品系不同略有差别，体重范围在1845 g。一般雄鼠比雌鼠体重增长快；普通小鼠比近交系小鼠生长快。实际上小鼠生长发育的快慢与品系、营养、环境、带仔数的多少，哺乳能力和生产胎次有密切关系。,(2).生殖生理 小鼠发育迅速，性成熟早。67 周龄时性成熟；体成熟，雄鼠为 7080 日龄，雌鼠为 6575 日龄。 小鼠一年四季均有性活动，性周期明显，为 45 d，一般在发情后 23 h 即可排卵，性活动一般分为发情前期、发情期、发情后期和发情休息期。性周期各阶段的特征，可用阴道分泌物涂片和组织学检查加以区分。 精囊、前列腺、尿道球腺等生殖器官具有分泌精液的功能，这些分泌物是推动精子前进的必要条件，并在雌
7、鼠阴道和子宫颈中凝固，形成阴道栓。 小鼠为“Y”型双角子宫。妊娠期为 20 d 左右，哺乳期为 2022 d，每胎产仔 615 只，年可产 69 胎。雌鼠性周期在同笼雌鼠密度过大时可延长甚至被抑制，在有雄鼠存在时可恢复甚至缩短，这种现象称为 whitten 反应。雌鼠还有产后发情的特点。 小鼠性活动可维持 1 年左右，作为种鼠使用时间一般为 68 个月。,(3).消化 小鼠的颌下腺仅能分泌一种类型的唾液浆液性粘液。 小鼠食管衬以厚的角质化鳞状上皮，邻近食道的胃粘膜也是角化的，靠近幽门的区域为腺体区，无论胃内有无食物，胃腺都持续分泌。(4).营养、水代谢 小鼠对蛋白质的要求较高，一般为饲料营养比
8、例的 20 % 以上。对维生素 E 缺乏敏感，体内自身可合成维生素 C。 小鼠体表蒸发面与整个身体相比所占比例比其它动物大，水分在体内的周转期比其它哺乳动物快。 小鼠对环境温度的波动有明显反应，对寒冷的应答为不发抖性产热。没有汗腺，也不能加大喘气量，唾液分泌能力有限，不易散热，环境温度升高则体温也随着升高，而且体温调节不稳定。(5).呼吸、心率与血压 小鼠代谢率高、耗氧量大，在静止状态下，每小时每克体重约耗氧 3.5 mL。为了适应如此高的代谢率，小鼠具有高的肺泡氧分压、呼吸频率、红细胞总数、血红蛋白浓度、碳酸脱氢酶浓度、血氧浓度及血糖浓度等。,(6).泌尿 小鼠每次排尿仅 12 滴，且是高度
9、浓缩的，小鼠能将尿浓缩到 4300 mOsm/L，而人类最大限度为 1160 mOsm/L。 小鼠正常情况下，其尿液中含有大量的蛋白质，还常排出氨基乙磺酸(牛胆碱 Taurine)和肌氨酸酐，禁食小鼠的肌氨酸酐与肌氨酸的比率为 1:1.4，排出的尿囊素比尿酸多，但没有色氨酸。(7). 血液学指标 小鼠的血液量约占其体重的 1/5，易发生贫血。幼年小鼠的红细胞略小于成年小鼠。,3. 解剖学特点,小鼠的骨骼分为中轴骨骼和四肢骨骼两大部分，中轴骨骼包括头骨、脊柱、肋骨和胸骨；四肢骨骼包括肩、前肢骨、腰带和后肢骨。 小鼠的下颌骨是遗传力极高的性状，由某些多态性位点决定，其形态有品系特征，各近交系小鼠下
10、颌骨形态和大小有显著差异。50 日龄后小鼠下颌骨的形态和大小几乎不再变化。下颌骨分析是一种定量技术，主要对大、小鼠右侧下颌骨形态做对比性检查。,小鼠齿式为：1003/1003=16。 上下颌相同，各有 2 个门齿和 6 个臼齿，门齿终生不断生长，故需经常啃咬有一定硬度的食物等，以使磨损的门齿维持适当的长度，这是啮齿类动物的特性，需要经常磨牙，故在饲养过程中应注意。小鼠喜食香脆，有一定硬度的食物。,小鼠胃为单室，分为前胃和腺胃，有嵴分隔，前胃为食管的延伸膨大部分，胃容量小，约 1.01.5 mL，消化功能较差，不耐饥饿，胃底及脾门处淡红色，不规则，似脂肪细胞。盲肠较短，呈“U”形，有蚓状突。小鼠
11、肠道较短，盲肠不发达。小鼠的消化腺 有唾液腺 3 对（耳下腺、颌下腺和舌下腺）、肝脏分 4 叶（中叶、左叶、尾叶和右叶。肝脏是最大的腺体，具有分泌胆汁、调节血糖、储存肝糖、中和毒物等功能。胰腺分泌胰液。 肺由 5 叶组成，右肺 4 叶（上、中、下和心后叶），左肺为 1 整叶，但在左肺上有 1 条不太深的沟，因此左肺不是完全的整叶。 气管由 15 个白色环状软骨环组成，气管及支气管腺不发达，不适于作慢性支气管炎模型及去痰平喘药的疗效实验。,肾脏位于背壁两侧，右肾稍高，肾脏呈赤褐色蚕豆状。 雌鼠生殖器官包括卵巢、输卵管、子宫、阴道、阴蒂腺及乳腺等。卵巢 1 对，在肾脏下方，呈小球状，表面凹凸不平，
12、具有产生卵子和分泌雌激素的功能。输卵管由不规则的弯曲管组成，前端呈漏斗状，喇叭口朝着卵巢，末端接子宫。子宫呈“Y”字形，左右子宫角在膀胱背侧汇合成子宫体，其前部以中隔分成两部分，后部中隔消失，逐渐形成子宫颈，开口于阴道。小鼠乳腺极为发达，有 5 对，其中 3 对位于胸部，可延续到背部和颈部。腹部有 2 对。 雄鼠生殖器官包括睾丸、附睾、输精管、凝固腺、前列腺、贮精囊等。睾丸 1 对，呈椭圆形，淡红色，未成熟时位于膀胱附近，成熟后降入阴囊内，其表面被纤维性结缔组织包被，内部由无数曲精细管和间质组织组成。睾丸的功能是产生精子。附睾是分布在睾丸上的不规则管道，由头、体、尾 3 部分组成，是储存、浓缩
13、精液的地方。输精管自附睾尾发出，进入腹腔内，通过输尿管上方及膀胱背面，左右会合后开口于尿道基部。前列腺位于精囊内侧，分背、腹 2 叶，背叶位于尿道背侧，腹叶位于尿道腹侧。储精囊位于膀胱附近，呈倒八字形。,4. 遗传学特性 目前，小鼠是遗传学背景知识研究最详尽的动物之一，研究的最为充分的是组织相容性复合体、毛色基因等。 小鼠有 20 对染色体和相同数量的连锁群。推测小鼠共有 3 万多个结构基因，已查明定位的仅有 648 个。 小鼠的毛色变化多种多样，其遗传学基础已研究得比较清楚。因此毛色常作为小鼠遗传学分析中的遗传标记和品系鉴定的依据之一。毛色基因主要受 C-c、A-a、B-b 3 个基因位点支
14、配，英文字母为大写时表示显性，小写为隐性，当基因型是 CC 或 Cc 时，则小鼠被毛是有色的。 小鼠的遗传性疾病 小鼠黑色素病，即 Chediak-Higashi 综合征，为自发性遗传病，与人相似；还有白化病、家族性肥胖、遗传性贫血、系统性红斑狼疮、尿崩症、肌肉萎缩症、侏儒症、糖尿症、骨骼硬化症、白内障等，适宜遗传性疾病研究。,二、 小鼠在生物医学研究中的应用,1.药物研究药物毒性和安全评价实验各种药物的筛选性实验生物效应测定和药物的效价比较实验药效学研究2.肿瘤学研究肿瘤实验研究人体肿瘤研究动物移植性肿瘤研究 如常选用昆明种封闭群小鼠做 S180（肉瘤）、H22（肝癌）、S37（乳腺癌）等肿
15、瘤接种和移植实验。肿瘤遗传学研究3.微生物学研究4.遗传学和遗传学疾病研究,5.计划生育研究6.内分泌疾病的研究 如肾上腺皮质肥大造成肾上腺皮质功能亢进，发生类似人类柯兴综合征，肾上腺淀粉样变性造成肾上腺激素分泌不足可引致 Addison 病症状。7.老年病学研究8.免疫学研究9.其他 小鼠无呕吐反应，不宜作呕吐实验。小鼠没有汗腺，体温调节不稳定，在选择应用时应注意回避。小鼠不易形成动脉粥样硬化，故不宜作此类实验。 另外，烧伤、冻伤、放射病、肝硬化、胰腺炎等疾病模型均可用小鼠来复制。,三、常用品种及特点,远 交 群,毛色白化。适应性强，体格健壮，繁殖力强，生长速度快，实验重复性较好，雌鼠自发性
16、畸胎瘤和管状腺瘤发病率为 0 %1.0 %，是国际通用的封闭群小鼠，ICR/JCL 小鼠是进行免疫药物筛选，复制免疫学疾病病理模型较常用的实验动物。也是良好的血液学实验用动物。,昆明种小鼠（KM）,ICR,白化近交系,突变系,视网膜退化突变鼠,无胸腺裸鼠,无脾突变鼠,无毛鼠,侏儒症小鼠,糖尿病小鼠,肥胖症鼠,骨骼硬化症鼠,白内障突变鼠,肌萎缩症小鼠或肌失营养症小鼠,近交系,黑色近交系,野生色近交系,浅黑色(灰色、淡棕色)近交系,棕色(深褐色)近交系,白化近交系,毛色基因为 aabbcc。80 % 繁殖母鼠患乳腺癌。肝脏 葡萄糖醛酸酶活性很低；血压较低；肾上腺贮藏的脂酯较多。年轻鼠易引起中度听觉
17、性痉挛发作；对 X 射线高度敏感。缺乏补体 C5；对麻疹病毒高度敏感。老年鼠多有肾脏病变，有时发生心脏病。,A 系,毛色基因为 aaBBcc。60 %90 %患有自发性淋巴细胞性白血病；其血液内过氧化氢酶活性高，肾上腺贮藏的脂酯较少；缺乏补体 C5，容易诱发免疫耐受性。,AKR 系,毛色基因为 AAbbcc。易患肺炎，自发性乳腺肿瘤较少见，如饲喂带有乳汁因子的饲料时可诱发乳腺肿瘤。血压较高，对 X 射线极为敏感。多数于 6 月龄前出现免疫球蛋白过多症，腹腔注射矿物油后可引起浆细胞瘤。易发生呼吸道感染，尤其对仙台病毒较为易感；并且对葡萄球菌、鼠麻疯分枝杆菌和鼠痘病毒敏感。,BALB/c 系,中国
18、医学科学院实验医学研究于 1955 年育成。肿瘤的自发率低。,C1,SMMC/C 系,第二军医大学于 1985 育成。白细胞总数较低，血清葡萄糖、SGOT、SGPT 的低于国外报道。对约氏疟原虫敏感。,津白系,津白 1 号，TA1；津白 2 号，TA2；天津医学院于 1955 年和 1963 年育成。前者肿瘤自发率低，而后者为高乳腺癌小鼠。,AMMS/1 系,军事医学科学院于 1974 年育成。对炭疽杆菌弱毒株致死性试验敏感，对骨骼多向性造血干细胞测定比较规律。,LZBP/1 系,兰州生物制品研究育成。对出血热病毒、炭疽弱毒菌苗和痢疾菌苗敏感，对狂犬疫苗的敏感性与 KM 相似。,黑色近交系,C
19、57BL/6,NZB 系,1921年由 C.C Little 选育成，其毛色基因为 aaBBCC。初生仔鼠的小眼和无眼症分别为 3 % 和 16.8 %，0.6 % 的出现后肢多趾症。繁殖率较低，母性不强。 嗜酒精性高，肾上腺贮存的脂酯较少。由于雄鼠组织相容性抗原中存在雄性抗原，因此将雄鼠皮肤移植至同系雌鼠时，20 d 后出现排斥现象；对放射性物质不敏感。各种肿瘤的发生率低，甚至用致癌剂难以诱发癌症。较易诱发免疫耐受性。细胞免疫力随年龄的增大而降低，可能与自发性肿瘤发生率较低有关，干扰素产量较低。对葡萄球菌和鼠麻疯分枝杆菌敏感，对鼠痘病毒有抵抗力。,1948 年育成，其毛色基因为 aaBBCC
20、。易患自身免疫性溶血性贫血症，45 月龄以前 Ht 值呈现 Coombs 试验阳性，伴随着日龄的增阳性率增高，10 月龄时为 50 %，12 月龄以后为 100 %，从 6 月龄起出现抗核抗体，老龄小鼠出现红斑狼疮细胞，少数动物出现全身性关节炎，大部分老龄雄性动物出现关节僵硬性关节炎（约为 65 %）。 雌鼠具有产后咬死仔鼠的习性，繁育极为困难。,C57BL/6,野生色近交系,C3H 系,CBA 系,毛色基因为 AABBCC，1973 年时在 Jackson 实验室中近交 138 代。繁殖母鼠乳腺肿瘤发病率为 97 %（85 %100 %）。红细胞和白细胞数较少，雄鼠对氯仿、松节油和氨气等特别
21、敏感，且死亡率高，但雌性不敏感；葡萄糖醛酸酶的活性低。补体活性高，较易产生免疫耐受性。干扰素的产量低。对细菌脂多糖反应不敏感，对鼠伤寒沙门氏菌和炭疽杆菌有抵抗力。对麻疹病毒、狂犬病毒和脊髓灰质炎病毒敏感，鸡新城疫病毒能够引起肺炎，在普通环境下饲养时容易发生腹泻。,1920 年由 Strong 选育而成，毛色基因为 AABBCC。易诱发免疫耐受性，18 % 的动物常出现下颚第 3 臼齿缺失，血压较高，对维生素 K 缺乏高度敏感，如果连续注射酪蛋白后较 C3H 品系更易引起淀粉样病变；雌鼠乳腺癌发生率为 60 %65 %，雄鼠肝癌发生率为 65 %。,浅黑色（灰色、淡棕色）近交系,DBA/1 系,
22、DBA/2 系,C.C Little 早在 1909 年培育成，毛色基因为 aabbccdd，呈巧克力色。经产母鼠的乳腺癌发生率为 61.5 %，白血病的发病率为 8.3 %，并且对来自 DBA/2 系移植肿瘤大部分有抵抗力。对结核菌素敏感，红细胞总数多，大部分繁殖用动物的心脏有钙沉积。鸡新城疫病毒能引起脑炎。,产仔数少，不易哺育，较难繁殖。经产母鼠的乳腺癌发生率为 50 %60 %，未产鼠为 3 %。雌雄鼠均可发生淋巴瘤。红细胞总数多，血压低。对声音刺激十分敏感，听到点铃声可引起听源性癫痫发作，甚至死亡。氯仿和氧化乙烯引起的死亡率高，肾上腺贮存脂酯少，心脏有钙盐沉积，嗜酒精性低。,DBA/1
23、,棕色（深褐色）近交系,C57BR系,615系,起源同C57BL/6，其毛色固定为深巧克力色者称为 C57BR 系。本品系小鼠的乳腺癌发病率极低，雄鼠肝癌的发病率为 25 %。对胰岛素敏感，对 X 射线的抵抗力强。,1961 年中国医学科学院输血和血液研究所将普通白化小鼠与 C57BL/6J 杂交后选育。毛色基因为 aabbCC，为深褐色。繁殖鼠乳腺瘤发病率为14.3 %，对津 638 白血病高度敏感。,II型糖尿病模型KK发病后,大 鼠rat，Ratus norvegicus,大鼠属脊椎动物门，哺乳纲，啮齿目，鼠科，大鼠属。别名褐鼠、棕鼠、大白鼠等，实验大鼠是由野生褐色大鼠驯化而成。,一、生
24、物学特性,1. 生活习性和一般特性,（1） 外型特征 大鼠外观与小鼠相似，一般成年大鼠体长 1820 cm。（2） 夜间活跃，喜居安静环境，对外界刺激反应敏感，喜啃咬（3）杂食性 当维生素 A 缺乏时常咬人。体内可以合成维生素 C。（4） 汗腺不发达 大鼠仅在爪垫上有汗腺，尾巴是其散热器管，当周围环境温 度过高时常靠流出大量的唾液来调节体温。（5）大鼠不能呕吐，不宜做呕吐实验（6）大鼠嗅觉灵敏,2. 解剖学特点,大鼠上下颌各有 2 个门齿和 6 个臼齿，门齿终生不断生长，故需经常磨损以维持其恒定。磨牙的解剖形态与人类相似。齿式为 1003/1003=16。 大鼠的胃是单室胃，约占体重的 0.5
25、 %，横位于腹腔的左前部，从食管的入口开始有一指向胃大弯的线，把胃划分为两部分，为前胃和胃体，两部分由 1 个嵴隔开，食管通过此嵴的 1 个褶进入胃小弯，此褶是大鼠不会呕吐的原因。 大鼠的肝脏分叶明显，依据一些深裂可把肝分为 6 叶，分别为左外叶、左中叶、中叶、右叶、尾状叶和乳突叶。肝再生能力强，切除 60 %70 % 后可再生，肝枯否氏细胞 95 % 有吞噬能力，适用于肝外科实验研究。无胆囊，来自各叶的胆管形成较粗的总胆管，通入十二指肠，适宜作胆管插管模型。 大鼠的内鼻腔后移与咽相对，空气与食物的通道在咽内交叉，因而即使口腔充满食物也能照常进行呼吸。右肺分为前、中、后 3 叶和较小的副叶，左
26、叶仅具 1 叶。气管及支气管腺不发达，只在喉部有气管腺，支气管以下无，不宜作慢性支气管炎模型及去痰平喘药研究。,大鼠的泌尿系统由 1 对肾脏、1 对输尿管、单一的膀胱和尿道组成。 肾是 1 对致密的实质性器官，右肾位置靠前，左肾位置稍向后，比右肾约后其长度的 1/21/4。 雄性大鼠的生殖器官由睾丸、附睾、输精管、阴茎、副性腺及阴囊组成。附睾由附睾头、附睾体和附睾尾 3 部分组成。 副性腺很发达，由输精管腺、精囊、前列腺、尿道球腺、尿道腺和包皮腺组成。 雌性大鼠的生殖器官由卵巢、输卵管、子宫和阴道组成。性成熟的雌鼠卵巢呈卵圆形，表面有不规则结节状卵泡。 子宫为“Y”型双角子宫，左右子宫角的腔是
27、完全分开的，2 个子宫外口独立开口于阴道。胸部和腹部各有 3 对乳头。,3. 生理学特性,（1）生长发育 新生鼠体重约 5.5 g，全身无毛，两耳关闭，贴连皮肤，四肢短小，无牙齿，皮肤赤红，2 d 后呈粉色，34 d 开耳，长出体毛，810 d 长出门齿，1417 d 开眼，16 d 被毛长齐，19 d 生出第一臼齿，21 d 生第二臼牙，35 d 生第三臼齿。日龄为 85110 d 的成年鼠体重约 200280 g。生长发育期长，长骨长期有骨骺线存在，不骨化。（2）生殖生理、体成熟 性成熟早，副性腺发达，腹股沟管终生保持开放，雄鼠生后 3035 d 睾丸下降进入阴囊。雌鼠一般 7075 d
28、阴道开口，初次发情排卵是在阴道开口前后，80 日龄时体成熟，进入最适合繁殖期。 大鼠为全年多发情性动物，发情期多在夜间，排卵是自发性的。性周期 45 d。 大鼠妊娠期为 1923 d，平均为 21 d，每胎产仔数平均为 612 只。,（1）染色体 大鼠体细胞内染色体二倍体数为 2 n = 42。（2）毛色基因 大鼠的毛色变化很多，具有很多的毛色基因，例如：野生色（A）、突变种野生色等位基因（a）和白化等位基因（c）、淡黑色（d）、粉红眼（p）、红眼（r）、银色和（S）、沙色（sd）、黄色（e）、白灰色（wb）等，在遗传学研究中常可应用。（3）遗传病 大鼠尿崩症、血胆红素过多症（黄疸)、侏儒症、
29、遗传性贫血、隐睾症、肾盂积水、遗传性视网膜营养不良、白内障、缺肾症等是研究人类遗传性疾病的良好动物模型。,4. 遗传学特性,二、在生物医学研究中的应用,1. 药物研究(1) 药物毒性和安全评价实验 常作为的药物的亚急性毒性、长期毒性和生殖毒性实 验的动物，评价和确定最大给药量，药物排泄速率和蓄积倾向，药物慢性试验，确定药物的吸收、致畸试验及围生期毒性试验。(2) 药物的筛选和药效学实验 常用于筛选新药以及研究心血管药物的药理和调压作用的动物模型。对炎症反应灵敏，特别是踝关节尤为敏感，常用它进行关节炎的药物研究。2. 肿瘤学研究 大鼠对化学致癌物敏感，可复制成各种肿瘤模型，是肿瘤实验研究最常用的
30、实验动物之一。特别易患肝癌，可用二乙基亚硝胺、二甲基偶氮苯复制大鼠肝癌动物模型。3. 微生物学研究 是研究支气管肺炎、副伤寒的重要实验动物。选用幼年大鼠进行流感病毒传代，进行厌氧菌等细菌学实验，对巴西日本圆线虫、肺吸虫易感，对钩端螺旋体不敏感。,4. 计划生育研究 适用于畸胎学、避孕药等计划生育方面的研究，卵巢功能测定，应激反应及垂体、肾上腺、卵巢等内分泌实验研究。肾只有 1 个乳头和 1 个肾盂，可有效地用于进行肾套管插入术研究。肾皮质中存在表面肾单位，可用于做活体微穿刺研究肾单位转运的模型。 5. 内分泌学研究 大鼠垂体肾上腺系统发达，应激反应灵敏，可复制应激性胃溃疡模型，常用切除内分泌腺
31、方法进行肾上腺、垂体、卵巢等内分泌实验，适宜于神经内分泌实验研究。一些因内分泌功能失调造成的疾病，可找到相应的自发或诱发大鼠模型，如尿崩症、 糖尿病、甲状腺功能衰退、甲状旁腺功能低下造成的新生儿强直性痉挛。肥胖品系大鼠用来研究高血脂症。6. 口腔医学研究 大鼠适宜研究龋齿与微生物、唾液及食物的关系，牙垢产生的条件，牙周炎疾病实 验。研究口腔组织生长发育及其影响因素。研究口腔肿瘤的发生和治疗。,7. 营养学和代谢疾病的研究 大鼠体温调节不稳定，实验时应予以注意。8. 心血管疾病研究 对心血管药物反应敏感，血压反应好，心电图各间期较明显且平稳，但无 S-T 段，适宜于直接描记血压，进行降压药及心血
32、管疾病研究。通过诱发使大 鼠出现肺动脉高压症、心肌劳损、局部缺血性心脏病等模型，用于发病机制和治疗的研究。不易诱发形成动脉粥样硬化，在选择应用时应注意回避。9. 老年病学研究 限制大鼠食量，可延长其寿命，并使其尾腱胶原的老化缓慢，适宜研究饮食方式与寿命的关系。10. 行为学研究 无呕吐反应，实验选择时应予注意。11. 肝脏外科学研究,三、常用品种及品系,近 交 系,哥伦比亚大学肿瘤研究所1926 年育成。黑色，腹部和脚为白色，28 % 雄鼠有遗传性缺陷，雌鼠 20 % 有遗传缺陷。有的缺少一侧肾或发育不全或为囊肿。雄性同侧睾丸萎缩，雌性无子宫或有缺陷。雄鼠有自发性肿瘤。ACI 系大鼠低血压。,
33、ACI 系,哥伦比亚大学肿瘤研究所1920 年育成。白化。对囊尾蚴敏感，旋转运动性低。血清胰岛素含量低；雄鼠对乙基吗啡和苯胺的代谢率高；可允许多种移植肿瘤的生长。,F344 系,哥伦比亚大学肿瘤研究所1920 年育成。白化，收缩压低；繁殖力强，仔鼠中等大小；易患肾炎，易感染囊尾蚴，对 2乙酰胺诱发肿瘤敏感。多被用于生殖生理代谢和肿瘤自发率研究。,M520 系,1960 年选育成功，源于远交系 Wistar 大鼠。白化，严重自发性高血压；心血管疾病发生率高，且无明显原发性肾脏或肾上腺损伤。,SHR 系,哥伦比亚大学肿瘤研究所1921 年培育成功。头部被毛呈黑色头巾状。对乳腺癌有抵抗力；脑垂体小，
34、有自发性胸腺癌，对囊尾蚴有抵抗力，用于前列腺癌的移植研究和模型的建立。,牛津大学研究所1930 年选育而成。白化，为遗传性高血压。有心肌肥大和心血管疾病。心率比正常品系快 20 %，脂肪含量较低，心脏比正常品系大 50 %，是研究高血压和心血管疾病的良好模型。,COP 系,GH 系,Wistar 大鼠,封 闭 群,SD大鼠,LongErans 大鼠,BrownNorway 大鼠,1920 年培育成功。我国从日本和前苏联引进。白化，繁殖力强，产子数多、性周期稳定、早熟、性格温顺，抗病力强，自发性肿瘤发病率低，易于饲养繁殖。头部较宽阔，特别是雄鼠，耳朵比其他品系的稍长，尾的长度短于身长。用于各种营
35、养、代谢性疾病研究；神经内分泌实验研究。还用于药物、肿瘤、传染病、关节炎、肝外科等医学研究领域。是生物医学研究中使用历史最长的大鼠品系。,1925 年培育成。白化，仔鼠体重增长快，产子较多。头部狭长，尾长几乎等于身长。老年雌鼠普遍出现乳腺肿瘤，对呼吸道疾病抵抗力强。多用于营养试验，对性激素刺激性高，选用 1115 月龄雌性鼠，作为更年期实验模型，研究更年期综合征。还用于药理学、毒理学及畸胎学的研究。,是 Long 和 Erans 于 1915 年用野生色褐家鼠（）与白化大鼠（）交配选育而成。属于大体型多产品系。基因型为 hh 的头部毛斑如包头巾，基因型为 hhaa 的头、颈、尾基部呈黑色。,系
36、野生 Nomay 大鼠的变种，毛呈褐色，用于遗传学研究。,病鼠出生后约 14 日龄眼睑睁开，表现为晶状体混浊，常见于晶状体的中央。病变晶状体比正常小，呈蘑菇状而不成球状。混浊是晶状体蛋白变性的结果。视网膜可能正常，未见有任何糖尿病的迹象。甲状旁腺也未发生任何组织学异常。,白内障大鼠,fa/fa 大鼠在 3 周龄时表现为肥胖，到 5 周龄时特别明显。其食量较正常鼠大，40 周龄时体重约为正常鼠的 2 倍。肥胖大鼠血浆中脂肪酸总量比正常大鼠增加 10 倍，胆固醇和磷脂含量增高。血浆三酰甘油的增高与遗传缺陷相关，并不单纯因为过食所至。有高血压但无动脉壁的病变。fa/fa 大鼠雌性无生育能力， 其子宫
37、小而发育不全，雄性性器官外观正常，有的具有繁殖力。,肥胖症大鼠,病鼠表现型为雌性，但具有 XY 核型阳性性染色体。该大鼠除在腹股沟管或腹腔中存在睾丸外，缺少雌性生殖器官，包括卵巢、输卵管、子宫，因此和人类的睾丸雌性化相似。,睾丸雌性化或假两性畸形大鼠,突变系,杂交群杂交群是指 2 个品系间接交配所生的第一代，称为杂交 1 代（F1）。大鼠的杂交 F1 代常用的有以下几种：ASAS F1 通常饲养条件F344Wistar F1 经子宫摘除、屏障饲养LEWBN F1 通常饲养条件LOUR F1 通常饲养条件WAGBN F1 通常饲养条件,豚 鼠Guinea pig，Cavia porcellus,
38、豚鼠又名天竺鼠、海猪、荷兰猪。属脊椎动物门，哺乳纲，啮齿目，豪猪形亚目，豚鼠科，豚鼠属动物。染色体二倍体为 2 n= 64，品系不同其染色体的组型也有差异。 原产于南美洲北部，现在该地区还有野生栖息的豚鼠。16 世纪由西班牙人传入欧洲，仅作为玩赏动物饲养，1780 年 Laviser 首次用豚鼠作热原质试验。,一、生物学特性,1. 一般特性和生活习性(1) 采食行为 豚鼠是草食性动物。盲肠特别膨大，约占腹腔容积的 1/3，粗纤维需要量较家兔还要多，但不象家兔那样易患腹泻病。一般拒食苦、咸或过甜的饲料，对限量饲喂饲料或饮水不易适应。食量较大，对习惯了的饲料食欲旺盛，但对变质的饲料特别敏感，常因此
39、减食或废食。(2) 栖息范围广(3) 喜群居，胆小机警 豚鼠喜欢活动，爱群居，单笼饲养时易发生足底溃疡。胆小温顺，对外界的刺激非常敏感，常发出吱吱叫声。嗅觉和听觉都很发达，且能识别多种不同的声音，当有尖锐的声音刺激时，常表现为耳廓微动，称为普莱厄反射或听觉耳动反射，表现为耳廓竖起以应答尖锐声音。普莱厄反射减弱或缺失是听觉机能不良的表现。不会攀登和跳跃。一般不伤人，不互相打斗。喜欢安静、干燥、清洁的生活环境。突然的声响、震动可引起四散奔逃，甚至引起孕鼠流产。,(4) 体内（肝脏和肠内）不能合成维生素 C 所需维生素 C 必须来源于饲料中。人、灵长类及豚鼠体内缺乏合成维生素 C 的酶左旋葡萄糖内酯
40、氧化酶，因此饲养豚鼠时，需在饲料或饮水中加维生素 C 或饲喂新鲜蔬菜。当维生素 C 缺乏时出现坏血症，其症状之一是后肢出现半瘫痪，尤其冬季易患，补给维生素 C，则症状消失。(5) 对抗菌素及某些有毒物质特别敏感 投药后容易引起死亡和肠炎，如使用青霉素，不论剂量多大，途径如何，均可引起小肠和结肠炎，甚至使其发生死亡。对青霉素的敏感性比小鼠高 1000 倍，故用青霉素治疗时应特别小心。 (6) 体形 身体短粗圆，头大，耳朵、颈部和四肢短小，尾巴只有尾的残迹，上唇分裂。前肢4 趾，后肢 3 趾，趾上有短而锐利的爪。两眼明亮，耳壳较薄且血管鲜红明显，全身被毛紧贴体表。,2. 解剖学特点,全身骨骼由头骨
41、、躯干骨和四肢骨组成。至 7 月龄时骨骼发育基本完善。 门齿锐利呈弓形深入颌部，能终生生长，臼齿也非常发达。齿式为：1013/1013=20。 胰腺位于十二指肠弯曲部的肠系膜上，呈乳白色片状物。肺组织中淋巴组织特别丰富。气管及支气管不发达，只有喉部有气管腺，支气管以下即无气管腺。 胸腺全部在颈部，位于下颌骨角到胸腔入口中间，为 2 个光亮、淡黄色、细长成椭圆形、充分分叶的腺体，易摘除。 雌鼠的子宫有 2 个完全分开的子宫角，接连输卵管末端，2 个子宫角会合后形成子宫颈，开口于阴道。乳腺只有 1 对，位于鼠蹊部，左右各一。 大脑半球没有明显的回纹，只有原始的深沟和神经，属于平滑脑组织，较其他同类
42、动物发达。,3. 生理学特性,豚鼠性成熟早，豚鼠妊娠期长，平均 63 d，是晚成性动物，胚胎在母体内发育完全，初生豚鼠全身已有被毛，数小时后就能采食。成年豚鼠体重为 350600 g。寿命一般为 45 年，最长可达 7 年。常用于悉生生物学的研究，用于药物和毒物对胎儿后期发育影响的实验。 豚鼠性周期 16.5 d，每次发情时间可维持 118 h，哺乳期 21 d，每胎产仔16 只。为全年多发情动物，并有产后性周期。豚鼠配种时雄鼠的精液含有精子和副性腺性分泌物，在阴道中可凝固形成阴栓可查找阴栓以确定交配日期和剖腹产时间。 根据生殖器官的不同变化，豚鼠性周期分为 4 个阶段。 发情前期、发情期、发
43、情后期、静止期。 豚鼠外周血液、脾脏、胸腺、骨髓和胎盘中有一种特殊的大单核细胞，其胞浆内可发现嗜伊红包涵体，称为枯否氏小体，血容量占体重的 6.4 %。 正常体温为 37.839.5。自动调节体温的能力差，饲养豚鼠的最适温度为 1822。,刚生产的豚鼠“妈妈”和她的宝宝们,二、豚鼠在生物医学研究中的应用,1.免疫学研究 豚鼠皮肤对毒物刺激反应灵敏，其反应接近人类，常用于局部皮肤毒物作用的试验。常用实验动物接受致敏物质的反应程度敏感性为：豚鼠家兔犬小鼠猫蛙，因此豚鼠最适宜过敏和变态反应研究。2.传染病研究 豚鼠对多种病原体敏感。 3.营养学研究4.药物学研究 豚鼠妊娠期长，胚胎发育完全，适用于某
44、些药物或毒物对胎儿后期发育影响的实验。5.内耳疾病的研究 豚鼠听觉发达，耳壳大，易进入中耳和内耳，耳蜗的血管伸至中耳腔，可进行内耳微循环的检查，耳蜗管构造特别，对声波极敏感，特别对 7002000 Hz 纯音最敏感，如常用于 2000 Hz 音频来观察新霉素对内耳毒性的研究，适用于听觉方面和内耳疾病的实验研究。,6.血液学研究 豚鼠的血管反应灵敏，出血症状显著，适宜作出血性和血管通透性实验。如辐射损伤引起的出血综合征在豚鼠表现得最明显，狗也相当显著，猴和家兔中等，而大鼠和小鼠则很少见。故豚鼠适于观察出血和血管通透性变化的实验研究。7.实验性肺水肿的研究 切断豚鼠颈部两侧迷走神经可复制典型的急性
45、肺水肿动物模型，其症状比其它动物更明显。8.其它 豚鼠也适用于妊娠毒血症、动物血浆、自发性流产、睾丸炎及畸形足等方面研究。可准确掌握剖腹产的时间，并且幼仔发育完全，成活率高，经常用于悉生生物学研究。豚鼠为草食性动物，呕吐反应不灵敏，不宜观察致呕吐作用的实验研究。,三、常用品种和品系,1. 品种(1) 英国种豚鼠 又称荷兰种，被毛短而光滑，毛色有黑色、白色、棕色、灰色、淡黄色、杏黄色、巧克力等单色，也有白、黑等双色或白、棕、黑等 3 色，即单毛色、双毛色和三毛色。 英国种封闭群豚鼠主要有：顿金哈德莱、哈德莱、勃莱特哈德莱和短毛种4 个品种。(2) 阿比西尼亚种豚鼠 具有短而硬的被毛、呈旋涡状，毛
46、长成后形似蔷薇花朵，布满全身，外观较杂乱。 (3) 秘鲁种豚鼠 被毛密软而长，也有呈卷毛状。由于繁殖力低，不宜用于实验研究。(4) 安哥拉种豚鼠 毛细而长，能把脸部、头部、身体覆盖住。对寒冷和潮湿特别敏感，不易饲养繁殖，雌鼠一般一胎只生 1 只仔鼠，而且仔鼠成活率较低。这种豚鼠不适于做实验。,2. 品系(1) 近交系 2 是美国培育出的近交系。1950 年后由美国国立卫生研究院分赠世界各地。其毛色为 3 色（黑、棕、白），其体重小于近交系 13，但脾脏、肾脏和肾上腺大于近交系 13。老年豚鼠其胃大弯、直肠、肾脏、腹壁横纹肌、肺脏和主动脉等都有钙质沉积。对结核杆菌抵抗力强，并具有纯合的 GPLAB.1（豚鼠主要组织相容性复合体）抗原，血清中缺乏诱发的迟发超敏反应因子，对试验诱发自身免疫的甲状腺炎比近交系 13 敏感。(2) 近交系 13 其毛色也是 3 色（黑、棕、白），培育历史与近交系 2 相同。对结核杆菌抵抗力弱，性活动及受孕率比近交系 2 差，而体形较大。GPLAB.1 抗原与 2 系相同，而主要组织相容性复合体 1 区与 2 系不同。对诱发自身免疫甲状腺炎抵抗力比 2 系强。血清中缺乏诱发迟发超敏反应因子。生存期 1 年的豚鼠其白血病的自发率为 7 %，流产率为 21 %，死胎率为 45 %。,家 兔Domestic rabbitOryctolagus cuniculus,
