1、血脂管理新进展,流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切,Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389.TexCAPS:JAM
2、A 1998; 279:1615-1622,风险,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析,临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,30%-50%,50%,新指南充分强调有效降低LDL-C是
3、减少ASCVD事件的关键要素,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,中效他汀,减少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,ASCVD他汀获益组(2
4、1岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁,否,否,根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险,他汀预防ASCVD获益尚不确定,否,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标； 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目
5、标值； 而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。,基于RCT证据新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有
6、 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,调脂药的分类,降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物,,他汀类的代表药物,,Company Logo,相对亲脂性 *,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,
7、氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.4,他汀类药物的化学结构,药动学特点,广泛首过代谢，生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过 P450 酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛,,Company Logo,他汀类药物体内处置比较（1）,,Company Logo,他汀类药物体内处置比较（2）,他汀类药物的生物多效性,他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效 应 ，特别在延缓动脉粥样硬化进程和消除斑块的作用。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成 。,异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的
8、中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。,他汀类药物的安全性,他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透，但在学者尝试将他汀运用于各个领域的同时，则意味着将会出现更多的合并用药，势必会增加用药风险，如何趋利避害，避免不可预料的风险，值得人们思考。,在肝脏毒性方面，主要表现为用药患者的ALT和AST升高。各类临床研究表明：虽然不同的他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但引起转氨酶升高的发生率却基本不存在显著差异。约有1的患者转氨酶指标会超过正常上限(ULN)3倍，而瑞苏伐他汀
9、(10 和4 0 mg ) 同其它他汀类药物的对比研究中，其治疗组转氨酶异常(ULN 3倍值) 的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示，,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药，但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而
10、不是药物本身所致。,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头 痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。 不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的
11、证据。,他汀类药物的其他副作用,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,LDL-C ：动脉粥样硬化的启动因子,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,CRP平滑肌细胞,斑块破裂,启动动脉粥样硬化,粥样斑块形成,粥样斑块破裂,引发心脑事件,LDL-C,CRP=C反应蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,内皮功能失调,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维斑块,复杂病变/破
12、裂, 卒中 TIA, 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰, 周围动脉病,LDL-C 贯穿动脉粥样硬化进程始终以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型,从十几岁开始,从 30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪聚积无临床症状Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,平滑肌细胞和胶原稳定性心绞痛,栓塞出血极高危,血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系较为密切,LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病风险增加 30%,CIRCS研究 (n=8,131),Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386., CIRCS研究入
13、组了 8,131名年龄为40-69岁的、无卒中或 CHD病史的日本男性和女性，在 1975年-1987年完成基线危险,因素的监测，随访至 2003年，共155例受试者发生CHD，评估基线时 LDL-C水平与CHD发生风险的相关性,随着LDL-C 水平升高，血脂异常合并糖尿病患者的心血管疾病风险增加, 一项前瞻性队列研究，纳入了 4,521例未接受调脂治疗且无心血管病史的中国 2型糖尿病患者，中位随访 4.9年，利用,COX比例风险回归分析获得血脂和使用调脂药物对心血管疾病的风险比,Ting RZ,et al. Cardiovasc Diabetol. 2010 Nov 22;9:77,在全国
14、21家省部级医院和6家地县级医院中，查阅 2,237名患者病例资料，在符合任一血脂防治建议 /指南的药物起始治疗标准的 2,094例患者中，依据美国 2004年国家胆固醇教育计划 (NCEP)成人治疗组第三次报告 (ATPIII)及中国成人血脂异常防治指南标准计算血脂控制达标率。结果发现，合并动脉粥样硬化性疾病及相关临床事件、冠心病和糖尿病患者比例分别达 78%、61%和32%，是最常见的三种合并症,第二次中国血脂临床控制状况多中心协作研究组 . 中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期:420-7,合并 ACS/ 拟行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者为中国常见的极高危血脂异常患者第二
15、次中国血脂临床控制状况调查（n=2,094）,高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格,一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来,PROVE-IT6HPS7,TNT8,JUPITER9,2013 “ATP IV”?,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-4293. Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4. Zeljko Reiner, et al. Euro
16、pean Heart Journal .2011;32:17691818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print,6. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504.7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22.8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Ridker PM, et al. N
17、Engl J Med 2008;359:2195-207,降脂达标新主张：,极高危患者需要更强降脂：降 LDL-C 达“1850”,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818, 极高危：确诊的心血管疾病 *（如 通过侵入或非侵入性检查 *诊断的CVD）、陈旧性心梗、ACS 、冠脉血运重建（ PCI或CABG ）、其他动脉血运重建术、 缺血性卒中和外周动脉疾病、2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官损害 、中重度CKD或SCORE评分 10%,*如冠脉造影、核医学成像、负荷超声心动图、超声发现颈动脉斑块, 高危：单个危险因素明显提高（如家族
18、性血脂异常和严重高血压）， SCORE评分5% 且,5-10mg 10-20mg 20mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9.,肌肉或肝功能异常,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.Davidson MH. A
19、m J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg,LDL-C5%6%,风险增加4-5倍,新指南明确指出因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量。,VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,.,VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4
20、,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745
21、. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collabo
22、rative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀,考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球
23、范围最大剂量。临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？,安全性,？,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选,极高危人群至少达到LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一；降脂诊疗“评、选、查、达”步步为营,1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2.
24、Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4.http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575.,*确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE评分10%均被定义为极高危患者合并经证实的CVD,严重CKD或1个CV危险因素和/或靶器官损伤CAD：冠状动脉疾
25、病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；PAD：外周动脉疾病,综观近期血脂指南及他汀类共识：对于极高危患者，LDL-C治疗目标均为降幅 50%或降至1.8mmol/L,对于以下2类高危人群： 缺少基线数据无法计算LDL-C降幅 无法达到LDL-C 1.8mmol/L目标值处方合适的他汀，使其至少达到一个目标。,简化临床实践操作,对于所有需要降脂治疗的人群：,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准,谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选,极高危人群至少达到LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一；降脂诊疗“评、选、查、达”步步为营,谢 谢！,
