1、肺栓塞诊治进展,青岛大学附属医院呼吸科于文成,肺栓塞诊断与治疗新指南,2000年欧洲心脏病学会（ESC）推出了第1版急性肺栓塞（APE）诊断和治疗指南；2008年进行了更新。2014年ESC年会上发布了第3版APE诊疗指南（以下简称“新指南”）；与前两版比，新指南在危险分层、溶栓治疗、新型抗凝药物治疗及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等方面进行了进一步更新，更为实用，可操作性强。,更新1：细化危险分层,新指南简化了肺栓塞严重指数评分（PESI），将其纳入危险分层，使中危患者界定更清晰。简化PESI（sPESI）只纳入年龄、肿瘤、慢性心力衰竭/肺部疾病、脉搏110次/分、收缩压100mmH
2、g和动脉血氧饱和度90%这6个项目，每项计1分。sPESI0分和1分提示30天死亡率分别为1.0%和10.9%，据此将患者进一步分为低危和中危。新指南对中危患者进一步分层，根据右心功能和心肌损伤标志物分为中高危（二者均阳性）和中低危（两者之一阳性或均阴性），这利于将其治疗策略进一步细化。新指南推荐中高危患者需密切监测，以便早期发现血流动力学失代偿征象并及时开始补救性再灌注治疗（C），首选溶栓治疗（a B），对有溶栓禁忌证或溶栓失败者，可行外科肺动脉血栓切除术（b C），也可推荐经导管近端肺动脉血栓切除术或碎栓术（bB）。,原始和简化版肺栓塞严重指数（PESI）,原始和简化版肺栓塞严重指数（PE
3、SI） 指标 原始版本 简化版本 年龄 以年龄为分数 1分（若年龄80岁） 男性 +10分 - 癌症 +30分 1分 慢性心力衰竭 +10分 1分 慢性肺部疾病 +10分 脉搏110次/分 +20分 1分 收缩压100mmHg +30分 1分 呼吸频率30次/分 +20分 - 温度36 +20分 - 精神状态改变 +60分 - 动脉血样饱和度90% +20分 1分,危险因素*,I类65分 30天内死亡率极低（0%-1.6%） 0分30天内死亡率1.0% （95%CI 0.0%-2.1%） II类：66-85分 低死亡率（1.7%-3.5%） III类：86-105分 中等死亡率 （3.2%-7
4、.1%） 分30天内死亡率10.9% （95%CI 8.5%-13.2%）IV类：106-125分 高死亡率（4.0%-11.4%） V类125分 极高死亡率（10%-24.5%） *基于总分,早期肺栓塞分层,大面积PTE：肺血管内血栓很大，使右室扩大，负荷明显增加，并发右室衰竭，而又因右室压力增高与主动脉之间压力梯度缩小，左室搏出量减少，血压可下降（SP90mmHg或收缩压下降40mmHg持续15分钟以上）或休克（除外心律失常、低血容量或感染等因素）。次大面积PTE：肺血管内血栓较大，右心室后负荷增加，右室功能障碍，右室壁运动减弱，但血压与组织灌注仍维持在恰当水平.非大面积PTE：肺血管内血
5、栓较小，右心室后负荷增加，心肌做功、氧耗增加，但右室功能正常.,2008欧洲心脏病学会分型,根据临床特征、影像学改变、生物标记物，等。 临床指标： 休克或低血压； 右心功能不全指标：超声心动图、螺旋CT示右室大； BNP或NT-proBNP升高； 右心导管示右心压力升高； 心肌损害指标： 心脏肌钙蛋白T或I阳性。高危：短时间（30天内）死亡率15%， 需要快速准确的诊断和治疗。中危：短时间（30天内）死亡率1%-15%。低危: 短时间（30天内）死亡率0.1ng/ml,APE危险分层及诊疗策略,临床怀疑肺栓塞,休克或低血压？,指南推荐的高危患者诊断流程,指南推荐的非高危患者诊断流程,临床风险评
6、估（PESI或sPESI）,中危患者,右心室功能（心超或CT），生物标志物,高危患者,中高危患者,中低危患者,低危患者,再灌注治疗,抗凝；监测考虑补救性再灌注治疗,抗凝；住院治疗,考虑早期出院；门诊监护；抗凝,确诊肺栓塞,确诊肺栓塞,是,否,PESI分级IIIIV或sPESI1,PESI分级III或sPESI=0,进一步危险分层,两者均阳性,两者之一阳性或均阴性,更新2：推荐新型口服抗凝药,近年来大规模临床试验为新型口服抗凝药在APE中的应用提供了证据，其有效性不劣于华法林，且在大出血等安全性终点事件方面可能优于华法林。新指南首次就新型口服抗凝药在APE中的应用作了全面推荐，4种新型口服抗凝药
7、均可替代华法林用于初始抗凝治疗（B）。其中利伐沙班和阿哌沙班可作为单药治疗（避免了合用低分子量肝素），达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝后才能应用。对急性期胃肠外抗凝药物，新指南新增了达肝素和那屈肝素。以上4种新型口服抗凝药均不能用于严重肾功能损害者（A）。此外，新指南还提高了阿司匹林在APE二级预防中的地位，对不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药者，可考虑口服阿司匹林（bB）。,更新3：关注长期并发症,CTEPH是以呼吸困难、乏力、活动耐力减低为主要表现的一组综合征，是APE的长期并发症。据文献报告，APE后前两年内约0.1%9.1%的患者会演变为CTEPH。对于APE抗凝治疗3个月后仍合
8、并呼吸困难、体力减退或右心衰竭的患者，均应评估是否存在CTEPH。但新指南并不推荐对所有的无症状APE患者筛查CTEPH（C）。CTEPH的诊断需满足两个条件：右心导管术测量肺动脉平均压25mmHg，肺小动脉锲压15mmHg；至少一个肺段灌注缺损，或肺动脉CT成像或肺动脉造影发现肺动脉闭塞。新指南设立了一个新的章节，明确列出了CTEPH的诊疗策略（图）,CTEPH的诊断流程,CTEPH的治疗流程,临床怀疑CTEPH,超声示三尖瓣反流2.8m/s及3个月的抗凝治疗,V/Q扫描,阴性,不确定,至少12个或大的肺段缺损,排除CTEPH,不确定CTEPH,可能CTEPH,右心导管和肺动脉造影（传统DS
9、A、多排CT或磁共振成像）,明确诊断CTEPH，终生抗凝,CTEPH团队评估是否可以手术治疗,是,否,肺动脉血栓内膜剥脱术,另一家有经验中心再次评估,持续症状性肺动脉高压,肺动脉球囊成形术等新技术,肺移植,靶向药物治疗,CTEPH,核素肺通气/灌注（V/Q）扫描是诊断CTEPH的首选影像学检查，敏感度和特异度分别为96%97%、90%95%，可证明源于血栓栓塞的1个或多个不匹配缺损肺段；CTPA和右心导管术也是CTEPH诊断的必要检查，前者可确定机化血栓位置，后者可评估肺动脉高压严重程度；数字减影血管造影（DSA）是明确肺血管解剖的“金标准”，可判断是否存在慢性血栓栓塞、栓塞位置及外科手术可行
10、性，并排除其他诊断。肺动脉血栓内膜剥脱术仍是CTEPH首选治疗。新指南强调，对于CTEPH患者，必须由一个多学科专家团队评估是否行手术或药物治疗（C）。对于不能手术或术后持续存在（或再发）的CTEPH，可使用鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat（B）或其他已批准的靶向药物治疗（bB）。新指南对肺动脉球囊成形术等新技术未作任何推荐。,其他更新：,新指南首次对妊娠及癌症患者的APE管理给出正式推荐，更新了一些近期发现的危险因素。如：辅助生殖可以增加孕早期静脉血栓栓塞症的风险；输血和促红细胞生成素的增加也会增加 VTE 风险；儿童 PE 通常和深静脉血栓有关；严重慢性疾病和中心静脉系变化都可能触发
11、PE。进一步简化了Wells评分和Geneva评分。引入了校正年龄后的D-二聚体值（年龄 x10ug/L，如果年龄 50 岁）代替以往的标准 500ug/L 临界值，来排除各年龄段患者中肺栓塞患病率为低或中度者。在其敏感度保持在97%以上不变的情况下，其特异度提高了34%-46%。,2014年欧洲心脏病学会（ESR）急性肺栓塞诊治指南关于急性肺栓塞诊断及治疗策略如下：,临床评估,诊断策略,治疗策略,急性期抗凝治疗,抗凝治疗时限,临床评估（简化版Wells评分+Geneva评分）,诊断策略：伴低血压、休克 不伴低血压、休克 其诊断流程图如下：,PE急性期治疗 推荐 证据 等级 水平 不伴休克或低
12、血压（中危或低危）c 抗凝治疗胃肠外抗凝联合维生素K拮抗剂 对于重度或高度怀疑PE诊断的患者推荐立即予以胃肠外抗凝治疗 C 对于多数急性期患者推荐予以低分子肝素或磺达肝癸钠 A 推荐胃肠外抗凝治疗同时联用维生素K拮抗剂，拮抗强度控制INR 于2.5（2.0-3.0）。 B 抗凝治疗新型口服抗凝药 推荐可以利伐沙班（15mg 每天两次，持续治疗3周后改为20mg每 B 天一次）替代胃肠外抗凝联合维生素K拮抗剂抗凝治疗。 推荐可以阿哌沙班（10mg每天两次，持续治疗7天后改为5mg每天 B 两次）替代胃肠外抗凝联合维生素K拮抗剂抗凝治疗。 推荐可以达比加群（150mg 一天两次；对于年龄大于80岁
13、或使用 维拉帕米的患者剂量为110mg 一天两次）替代维生素K拮抗剂，联 Bd 合胃肠外抗凝治疗。 推荐可以依度沙班替代维生素K拮抗剂，联合胃肠外抗凝治疗。 B 有严重肾功能不全者不推荐使用新型口服抗凝药（利伐沙班、阿 A 哌沙班、依度沙班）e。 再灌注治疗 对于没有休克或低血压的患者不推荐常规全身溶栓治疗。 B 推荐对中高危的PE患者严密监测以及时发现血流动力学失代偿， 同时应及时行再灌注治疗。 B,不伴休克或低血压（中危或低危) 推荐对中-高危的PE患者和有血液动 力学障碍临床征象的患者行溶栓治疗。 a B 推荐对溶栓治疗过程中可能有高风险 的中-高危患者行血栓切除术。 b C 推荐对溶栓
14、治疗过程中可能有高出血 风险的对中-高危患者行经皮导管溶栓术 b B 早期出院及家庭治疗 对于低危PE患者，如果可提供有效的院外 护理及抗凝治疗，应早期出院行家庭治疗。 a B,伴休克或低血压（高危） 对于高危PE患者推荐立即静脉给予普通肝素抗凝。 C 推荐溶栓治疗。 B 对有抗凝禁忌或抗凝治疗失败的患者推荐行血栓切除 C 术。 对全量全身溶栓治疗有禁忌或溶栓失败的患者也可选 a C 择经皮导管溶栓术 。 静脉滤器的使用 推荐有抗凝绝对禁忌症的PE患者使用IVC滤器 a C 推荐PE复发的患者使用IVC滤器 a C 不推荐PE患者常规使用IVC滤器 A,肺栓塞抗凝治疗时限推荐 推荐 证据 等级
15、 水平 对于继发于短暂的（可逆的）危险因素的PE患者，口服 抗凝治疗推荐3月 B 对于无诱因的PE患者，推荐口服治疗至少3个月 A 延长口服抗凝治疗时间应考虑首发无诱因的PE和低出血 a B 风险 无限期抗凝治疗推荐用于再发的无诱因PE患者 B 必须延长抗凝治疗，利伐沙班（20mg，一日一次），达 比加群（150mg，一日二次，对于年龄大于80岁的患者 或同时应用维拉帕米的患者，110mg，一日二次）阿哌 a Bd 沙班（2.5mg，一日二次），应考虑作为维生素K拮抗剂 的替代治疗（除了患者有严重的肾功能减低） 对已延长抗凝治疗的患者，用药间隔应再评估继续抗凝 C 治疗的风险-获益比 对于拒绝
16、或不能够耐受任何形式口服抗凝治疗的患者， b B 考虑阿司匹林作为次级VTE预防方法 对于肿瘤合并PE的患者，治疗初始3至6个月，根据体重 a B 应用皮下注射低分子量肝素 对于肿瘤合并PE的患者，应考虑无限期延长抗凝治疗时 a C 间或直到肿瘤治愈,妊娠期合并肺栓塞诊治,2014年ESC肺栓塞临床指南推荐使用肺通气/灌注核素扫描来确诊肺栓塞。在治疗上因普通肝素或低分子肝素均不能通过胎盘屏障，且在母乳中检测量极低，因此妊娠合并肺栓塞推荐根据体重皮下注射低分子肝素抗凝治疗，其抗凝疗程应贯穿整个妊娠周期。磺达肝癸钠在妊娠和并肺栓塞中的应用尚无安全性证据。华法林可通过胎盘屏障，可引起胎儿/新生儿出血
17、或胎盘早剥，且在妊娠任何时期应用华法林均可引起胎儿中枢神经系统异常。因此妊娠期间尽量避免应用华法林。,妊娠期合并肺栓塞诊治,剖宫产的患者硬膜外麻醉应在低分子肝素停用12h后进行，继续抗凝应在拔除硬膜外导管后1224h进行。分娩后即使是母乳喂养也可序贯华法林口服抗凝治疗。抗凝时间为分娩后至少3个月。2014年ESC新指南也指出4种新型口服抗凝药物均不能应用于妊娠合并肺栓塞患者。,疑诊妊娠合并PE,下肢症状,有,无,CUS,CXR,阴性,CTPA,V/Q扫描,治疗,阳性,停止,CUS,CTPA,治疗,停止,妊娠合并PE诊断流程图,异常,正常,证据不足,阴性,阳性,阳性,证据不足,阴性,疑诊DVT,
18、临床评估,对有症状的下肢DVT行加压超声检查,结果阴性,可疑髂静脉/骨盆静脉血栓形成,髂静脉/骨盆静脉影像学检查,无需抗凝治疗、临床观察、若症状持续存在则重复影像学检查,无,正常,结果阳性,治疗,异常,疑诊妊娠合并DVT的诊断流程,妊娠期急性VTE的治疗,产前 2天 持续应用治疗量的LMWH1天 给予UFH负荷量5000U iv， 继以1250IU/hiv，随APTT比值（2-3）调整 肝素量0天 行引产或剖腹产手术产后6-12h 重新给予UFH500IU/h iv12-24h 增至1000IU/h应用6h 随APTT比值（2-3）调整UFH用量2天 第1天给予华法林负荷量10mg， 第2,3
19、天分别给予5mg，5mg，随INR调整 华法林用量 继续应用UFH iv，直到INR达标（2-3）,（若无出血倾向）,妊娠期急性VTE的治疗,Vit-K拮抗剂（华法林）可通过胎盘屏障引起潜在致畸性及致命性大出血，故妊娠期合并VTE不建议应用；对妊娠期合并DVT/PE的患者，推荐应用治疗剂量的LMWH而非UFH，疗程持续至产后6个月甚至更长；而对有高度大出血可能的患者，则建议应用半衰期短、抗凝活性可被及时完全对抗的UFH。对妊娠合并急性VTE者，LMWH可按qd 或q12h方式给药，两种给药方式无区别。,妊娠期急性VTE的治疗,对妊娠合并PE/广泛DVT（如髂静脉血栓形成）的初始治，推荐LMWH
20、 q12h应用至少8-12周，继之可减量至qd 持续应用。只有对近期发生急性VTE同时又有抗凝禁忌症或虽经抗凝治疗但VTE复发的妊娠期妇女，建议临时应用下腔静脉滤器。只有对合并威胁生命的急性VTE的妊娠期妇女建议其进行溶栓治疗。,恶性肿瘤（癌症）合并肺栓塞诊治,肿瘤合并肺栓塞需要终生抗凝；对于恶性肿瘤合并肺栓塞患者，第一个月的低分子肝素皮下注射剂量为200IU/kg（最大剂量为18000IU）每天一次，然后以150IU/kg每天一次治疗五个月。此期结束后，长期应用维生素K拮抗剂或低分子肝素直至死亡或癌症治愈。值得注意的是，部分肿瘤患者华法林抗凝治疗无效。2014年ESC新指南也不推荐对于无症状
21、的肿瘤患者进行常规肺栓塞筛查。,恶性肿瘤（癌症）合并肺栓塞诊治,2104版ESC急性肺栓塞管理指南指出，VTE是肿瘤患者最常见的并发症，也是继肿瘤本身之后最常见的第二大死亡原因。癌症患者经常处于高凝状态，同时，许多抗癌药物也使发生静脉血栓栓塞事件的风险增加。肿瘤相关VTE患者与非肿瘤相关VTE患者相比，更容易复发血栓栓塞症，且在抗凝治疗期间更容易发生大出血。据报道，肝素和其他一些抗凝药物有抗癌作用，一些关于低分子肝素与香豆素类衍生物的随机对照试验显示，低分子肝素相对于口服抗凝药可以改善无转移的实体瘤患者的生存期。对于确诊有PE的癌症患者，建议前3-6个月按照体重皮下注射低分子肝素进行治疗，继之
22、持续抗凝治疗直至肿瘤痊愈。,肿瘤合并VTE的意大利专家共识不同的肿瘤合并VTE,口服抗凝药物直接用于肿瘤相关VTE的治疗原则：对肿瘤相关VTE的治疗不推荐直接应用口服抗凝药；美国临床肿瘤协会、美国临床内科医生协会等均主张前6个月单一应用LMWH进行抗凝治疗。若LMWH应用无效则华法林可作为肿瘤相关VTE患者长期抗凝治疗的最佳选择。新型口服抗凝药物（利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、依杜沙班）可用于肿瘤相关血栓形成的治疗，但其疗效及安全性目前尚不确定。抗凝治疗6个月后的最佳治疗方案目前尚有争议。,肿瘤合并VTE的意大利专家共识不同的肿瘤合并VTE,偶发（无症状）肿瘤相关的血栓形成：对肿瘤患者，因其他
23、原因行CT或MRI检查，从而发现的无症状PE ,其治疗同有症状PE 。对肿瘤患者，因其他原因行CT或MRI检查，从而发现的无症状下肢近端DVT，建议再次行影像学检查，一旦证实，则其治疗同有症状的DVT。对合并单纯亚段PE的肿瘤患者，建议其行影像学检查（包括CTPA和/或双下肢深静脉超声检查）后再决定是否进行抗凝治疗。综上，对偶发（无症状）VTE的肿瘤患者应实行个体化治疗。在初始抗凝治疗时应考虑：有无出血倾向、慢性血栓、血栓相关并发症的发生风险、原位肿瘤及患者个人偏好等。,肿瘤合并VTE的意大利专家共识不同的肿瘤合并VTE,对导管相关的肿瘤并血栓形成者，单用LMWH或LMWH与华法林重叠应用是最
24、佳抗凝治疗选择，其抗凝治疗至少维持3个月。若导管位置无移动，可考虑延长抗凝治疗时间。对中重度肾功能损害患者，当肌酐清除率50mL/min时，建议对其进行肾功能监测。同时对有严重肾脏疾病（肌酐清除率30mL/min）的肿瘤合并VTE患者，应避免应用治疗量的LMWH。经抗凝治疗后再发栓塞：对于肿瘤活动期病人及既往有VTE病史同时应用华法林或新型口服抗凝药或低剂量LMWH治疗后仍有VTE复发的病人，建议改用足量LMWH继续抗凝治疗至少4周（专家共识建议长期应用）。若增加LMWH剂量后仍有VTE复发者，则建议再增加总剂量的20-25%后q12h应用继续抗凝治疗至少4周。,肿瘤合并VTE的意大利专家共识
25、不同的肿瘤合并VTE,化疗或肿瘤侵犯骨髓所致血小板减少症： 对正在进行抗凝治疗（ 1月）的肿瘤相关血栓形成患者，若：血小板计数（PLT）为30-50 109/L，则可将;LMWH剂量减半，一旦PLT达50 109/L 以上，则LMWH恢复足量； PLT 30 109/L,则开始应用LMWH. PLT30 109/L且超过1周，则建议临时应用下腔静脉滤器。综上，对于肿瘤相关VTE的治疗应依据不同情况进行个体化治疗。,Heparin-Induced Thrombocytopenia(HIT)诊治,HIT是由IgG型抗体介导的一种药物反应，是在应用肝素抗凝过程中出现的以血小板计数减低及并发栓塞为主要
26、表现的临床综合征。对所有接受肝素治疗的患者均有发生HIT的可能。既往有肝素应用史者，其发生率更高，且易并发致命性血栓栓塞症，如肺栓塞、急性心肌梗死甚至休克等。,定义,HIT,I型：较常见，非免疫性反应，很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应。血小板计数多大于100109/L，极少显著较低；且可自行恢复。II型：为免疫介导的综合征，与多种因素有关，不同的给药方式、给药剂量及多种肝素制剂（如UFH、LMWH及类肝素、达那肝素等）均可引发。其可引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成（HITTS，即HIT伴血栓形成综合征）,分类,临床疑诊HIT
27、,临床评估（4Ts评分系统）,PF4/H抗体测定（EIA测定）,血清洗涤血小板活化试验（SRA）,存在HIT,抗HIT治疗,提示存在其他原因所致的血小板减少,暂不考虑存在HIT（继续肝素抗凝，监测血小板计数）, 4分,2.8m/S 及3个月的抗凝治疗 V/Q扫描 阴性 不确定 至少1-2个大的肺段缺损 排除CTEPH 不确定CTEPH 可能CTEPH 右心导管和肺动脉造 影（传统DSA、多排 CT或磁共振显像）,CTEPH的治疗,手术治疗：肺动脉血栓内膜剥脱术仍是CTEPH的首选治疗。药物治疗：2014年欧洲心脏病协会（ESC）急性肺栓塞诊治指南指出，对于不能手术或术后持续存在（或再发的）CT
28、EPH，可使用鸟氨酸环化酶激动剂Riociguat（利奥西呱，是被FDA批准治疗肺动脉高压药物类别的第一个和显示对有慢性血栓栓塞肺动脉高压CTEPH患者有效任何类别的第一个药物）或其他已批准的靶向药物治疗（如类前列腺素药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂）。介入治疗：新指南对肺动脉球囊成形术等新技术未作任何推荐。,CTEPH的治疗流程,明确诊断CTEPH,终生抗凝 CTEPH团队评估是否可以手术治疗 是 否 另一家有经验中心 再次评估 肺动脉血栓 内膜剥脱术 靶向药物治疗 持续症状性 肺移植 肺动脉球囊成 肺动脉高压 形术等新技术,手术后并发肺栓塞的诊治,术后肺栓塞的临床特点,主要症状
29、：表现为下床活动、按摩下肢或体位变动后数分钟内出现呼吸闲难、心悸、胸闷、气促、烦躁不安、胸痛、晕厥等，少部分患者有咯血。术前心肺功能正常，术后下地活动时突然呼吸困难、胸痛为其临床经过特点。主要体征：不同程度的颜面、口唇紫绀，脉搏细弱，呼吸急促，心率增快，血压下降，血氧饱和度显著下降等。上述表现均缺乏特异性，且各症状的严重程度有很大差别，需加以区别。,术后发生肺栓塞的治疗,根据患者临床危险度分层，进行及时、恰当的抢救。重要治疗措施：心肺复苏，患者一旦出现呼吸、心跳骤停，应立即进行。尽快建立有效的呼吸和中心静脉通道，必要时行气管插管、呼吸机辅助呼吸。抗休克、镇静、镇痛。及时给予抗凝治疗，最常用肝素。溶栓治疗，给予尿激酶、链激酶，该治疗有导致术后继发性出血的可能，要平衡利弊。外科手术摘除血栓，较少采用，但当溶栓治疗有禁忌时建议尽早手术。多学科合作。,
