1、,2016 ESMO肺癌免疫治疗研究进展,2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展,一线LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLCLBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合LBA7：CheckMate 026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC二线LBA44：OAK，AtezolizumabLAB45：SUNRISE， Bavituximab早期肺癌及SCLCLBA41：Nivolumab新辅助治疗1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究安全性1077P：免疫相关不良反应
2、的荟萃分析,KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50%,LBA8KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达 （TPS）50%晚期NSCLC,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,晚期NSCLC治疗模式,含铂化疗维
3、持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLCIb期研究KEYNOTE-001证实在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27）3 ，ORR达到58，24个月OS达到61,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞
4、比例）,KEYNOTE-010: PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,PD-L1 TPS 1%,TPS=肿瘤比例评分 (肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例)转载自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a ran
5、domized controlled trial,pp 1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许,PD-L1 TPS50%,PD-L1表达与Pembrolizumab,KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50作为PD-L1 TPS边界值已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,阴性,KEYNOTE-024 研究设计,关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性
6、终点：DOR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准,KEYNOTE-024 研究设计：评价系统,疗效评估PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako）肿瘤影像学评估：每9周肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估治疗方案变更影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KEYNOTE-024 研究设计：统计学假设
7、,计划样本量：300例单侧 2.5预设两次中期分析及最终OS分析第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS175例PFS事件及110例OS事件单侧2.0（预设PFS HR 0.55，可信度97）如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验IA2的数据截至日期：2016年5月9日189例PFS事件及108例OS事件中位随访时间11.2个月（6.39.7）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,患者流,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,患者基线特征,分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌,M
8、 Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KENOTE-024: PFS与OS,由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究,ORR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,n = 6n = 63,n = 1n = 41,ORR, % (95%CI),45%,28%,17%P = 0.0011,基于RECIST v1.1，IRC数据截至日期：2016年5月9日,PFS亚组分析,M Reck, et al. ESMO 2016 Abs
9、tract LBA8,药物暴露与安全性总结,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,治疗相关不良事件(10%),M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,恶心,贫血,乏力,食欲,腹泻,中性粒细胞减少,呕吐,发热,便秘,口腔炎,中性粒细胞计数,血小板减少,Pembrolizumab化疗,级别1-2 3-4,血小板计数,白细胞计数,截止日期：2016年5月9日,发生率 (%),Pembrolizumab的免疫介导的不良事件,M Reck, et al. ESMO
10、2016 Abstract LBA8,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,甲状腺机能减退,甲状腺机能亢进,肺炎,输注反应,严重皮肤毒性,甲状腺炎,结肠炎,肌炎,垂体炎,肾炎,胰腺炎,T1DM,级别,总发生率任何级别：29%3-4级：10%无5级事件,截止日期：2016年5月9日,发生率 (%),1-2,3-4,总结,本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab显著改善OS（HR0.60）尽管化疗组超过50以上患者交叉接受PembrolizumabPembroliz
11、umab较化疗组显著增加ORR：45 vs 28Pembro组观察到6例CR患者与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,结论,对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准上市申请已提交多个机构审批,M Reck, et al. ESMO 201
12、6 Abstract LBA8,Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G,LBA 46KEYNOTE-021G队列：卡铂/培美曲塞Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期研究,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,背景,无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗维持治疗P
13、embrolizmab抗PD-1的高亲和力，人源化单克隆IgG4k 抗体阻断PD-1与PD-L1和L2的结合单药治疗晚期NSCLC显示疗效1-4EU批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC二线 以上治疗,1. Garon EB et al. N Eng J Med, 2015; 372:2018-2028. 2. Chatterjee M et al, Ann Oncol. 2016; 27:1291-1298.3. Herbst et al, Lancet 2016; 387:1540-1550. 4. Reck M et al. Presented at ESMO congress , Oct
14、ober 7-11, 2016 Vienna, abstr LBA8.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,联合化疗和免疫治疗的原理,化疗有多方面的免疫调节效应，包括1：降低免疫抑制性细胞的数量和活性（例如：调节性T细胞，M2 巨噬细胞，髓系来源抑制性细胞）诱导免疫原性死亡增加肿瘤抗原递呈激活和诱导树突状细胞成熟增加效应T细胞功能化疗能够诱导肿瘤细胞PD-L1表达2-4,1. Apoteh L et al. Ann Oncol. 2015; 26;1813-1823. 2. Peng J et al, Cancer Res. 2015; 75: 5034-
15、5045.3. Grabosch S et al, J Immunother Cancer. 2015; 3(suppl 2):P302. 4. Zhang P et al. Cancer Sci. 2016; doi: 1111/cas. 13072,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021(NCT02039674),Pembrolizmab为基础的联合治疗晚期NSCLC的多队列1/2期研究：C队列：pembrolizumab 2或10mg/kg Q3W+卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC（N=24）抗瘤活性ORR：71%，与PD-L
16、1表达水平无关PFS：中位10.2个月OS：中位时间尚未达到安全性1 DLT（pembrolizumab 10mg/kg出现1例3级毒性表皮坏死）无预期外的毒性反应无治疗相关死亡除了DLTa，没有其它导致治疗中断的治疗相关AEs,ASCO 2016 poster 报道后，一例复发皮疹是发在研究结束后卡铂使用阶段，这个事件认为不属于DLTGadgeel SM et al, Presented at 2016 ASCO Annual Meeting, June 3-7,2016, Chicago, IL, USA; abstr 9016,Barlesiet al, et al. ESMO 2016
17、 LBA46,KEYNOTE-021 G队列,研究终点主要研究终点：ORR（RECIST v1.1，设盲， 独立中央评审）关键次要研究终点： PFS其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性,PD=疾病进展a. 随机分层因素 ： PD-L1 TPS15%的治疗相关AEs,数据截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,免疫相关AEs,a Pembrolizumab联合化疗组有3例患者同时出现甲亢和甲减，单纯化疗组没有同时发生甲亢和甲减的患者。数据截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016
18、LBA46,总结,Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC优于单纯卡铂/培美曲塞化疗。化疗联合Pembro后ORR较单纯化疗提高了近一倍：55% vs 29%进展和死亡风险几乎减半：PFS HR0.53，联合治疗组mPFS超过一年OS两组相似：半年存活率92%Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可耐受，安全谱可管理Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗的有效选择,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,CheckMate 026: A Phase 3 Trial of Nivolum
19、ab vs Investigators Choice (IC) of Platinum-Based Doublet Chemotherapy (PT-DC) as First-Line Therapy for Stage IV/Recurrent Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Positive NSCLC,LBA7_PR Checkmate 026:Nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗的3期研究,Checkmate 026,Nivolumab能给患者提供长期高质量的生存，是多种恶性肿瘤的标准治疗，其
20、中也包括了用于经治NSCLC(基于checkmate 017和057的结果) Checkmate 012(一线NSCLC 1期研究；nivolumab 单药队列：n=52)提示随着PD-L1表达水平的升高，nivolumab的临床活性亦增强；在PD-L1低表达或未表达患者中同样观察到了活性 Checkmate 026（NCT02041533）是一个开放标签的国际3期研究，旨在比较nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗疗效及安全性,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 研究设计,*
21、Gemcitabine + cisplatin 或 carboplatin, paclitaxel + carboplatin, 或 pemetrexed + cisplatin 或 carboplatin,主要入选标准：IV期或复发NSCLC既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗无对可及靶向治疗药物敏感的EGFR/ALK突变PD-L1 1% 随机前至少2周接受过针对性治疗的CNS转移患者,R,直至疾病进展或毒性不可耐受,研究者选择的含铂双药化疗*N=270,Nivolumab 3mg/kg IV q2wN=271,允许交叉至nivolumab,主要研究终点： PFS（PD-L1 TC 5%）次要
22、研究终点： PFS (PD-L1 TC 1%)OSORR,随机分层因素：PD-L1表达（5% vs 5%）组织类型（鳞癌vs非鳞癌）,直至疾病进展,肿瘤扫描每6周一次直至48周后改为每12周一次,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 统计学考量,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者),Socinski, et al. ES
23、MO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 治疗情况总结（所有接受治疗患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026主要研究终点（在PD-1+ 5%中根据IRRC评估PFS）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,HR=1.15 (95% CI; 0.91, 1.45), P=0.2511,Checkmate 026 安全性总结（所有接受治疗患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 治疗相关选择性Aea（所有接受治疗患者）,S
24、ocinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,a. 选择性AE是指可能具有免疫性病因需要定期监测/干预的不良事件，包括从接受首剂研究药物至最后一次用药至用药后30天内或nivolumab交叉后首剂治疗,Checkmate 026 后续系统治疗（PD-L1 5%）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,接受治疗的患者中18.7%（n=209）仍在接受随机的研究治疗接受治疗的患者中5.3%（n=206）仍在接受随机的研究治疗患者可能接受了超过1次的后续系统治疗,Checkmate 026 OS ( PD-1+5%),Socinski, et a
25、l. ESMO 2016 LBA7_PR,所有随机患者(1% PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33),Checkmate 026 疗效汇总（PD-L1 5%）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 PFS以及OS亚组分析（所有随机患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 总结,Nivolumab未达到预设的主要研究终点，PFS对比单纯化疗未显示出优势安全性结果与Nivolumab已知的安全性事件相一致；较化疗相比，Nivolumab治疗相关的3-
26、4级不良事件更少见OS结果在Nivolumab与化疗组相类似，均较历史对照相比存在优势化疗组中60.4%的患者后续接受了Nivolumab治疗探索性亚组分析结果与总体研究结果相一致,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC,LBA44 OAK研究主要分析: Atezolizumab对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的随机III期研究,Barlesiet
27、 al, et al. ESMO 2016 LBA44,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动1,2在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m; HR=0.69) 3,4OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究,1. Herbst Nature 2014. 2 Chen Immunity 2013.3. Fehrenbacher Lancet 2016; 4.
28、Smith J Clin Oncol 2016.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,III期OAK研究设计,Atezolizumab 1200mg iv q3w,多西他赛 75mg/m2 iv q3w,局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组a,R1:1,进展或无临床获益,进展,分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数,主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或IC PD-L1 1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,a 预先指定的前850例患者的检验效
29、能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,基线特征，ITT(N=850),Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC
30、1/2/3; 55% 患者,a 未分层HRTC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0; 45% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达50%(TC)或10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞
31、; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,PD-L1表达亚组OS,a 分层HR（ITT, TC1/2/3或IC1/2/3)，b 未分层HR（亚组)TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,亚组TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTa,N=42520.516.315.712.613.8,N=4258.910.810.38.99.6,0.2,1,2,HRa,0.41,0.67,0.74,0.75,0.73,中位OS (月),Atezolizumab,多西他赛,研究中的
32、比例,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,16%,31%,55%,45%,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,组织类型亚组OS,a 未分层HR，b P值用于表述目的组织类型来自eCRF，OS，总体生存,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS亚组分析,a 分层HR（ITT），b 未分层HR（各亚组）OS：总体生存,N(%)330(39)520(61)453(53)397(47)315(37)535(63)640(75)210(25)156(18)694(
33、82)85(10)765(90)59(7)203(24)85(10)628(74)850(100),亚组女男5%的所有AE,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,总结,OAK首次展示了靶向PD-L1抗体的III期临床研究数据Atezolizumab显著改善了总人群OS：中位13.8 vs 9.6;HR 0.73OS的获益可以不考虑PD-L1的表达水平(PD-L1表达1%的人群HR 0.75； PD-L1表达50% TC或10% IC的人群 HR 0.41)各亚组人群均显示一致的OS获益，包括组织类型(鳞癌/非鳞癌均HR 0.73)，有CNS转移的患者(HR
34、0.54)和从不吸烟的患者(HR 0.71)对比多西他赛Atezolizumab显示了更好的耐受性，没有新发不良反应，免疫相关AEs发送率低,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,LBA45 Bavituximab联合多西他赛后线治疗IIIb/IV期非鳞非小细胞肺癌的III期多中心临床研究(SUNRISE),A Phase III, Multicenter Trial of Bavituximab Plus Docetaxel in Patient with Previous Treated Stage IIIb/IV Non-Squamous Non-Sm
35、all Cell Lung Cancer(SUNRISE),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,磷脂酰丝氨酸(PS): 肿瘤免疫靶点,正常细胞,凋亡细胞,PS 存在于细胞膜的内侧层,PS翻转到凋亡细胞的外侧(标记细胞被吞噬清除并抑制免疫激发),在凋亡细胞和肿瘤微环境中表露在细胞膜外保持正常的免疫抑制功能从而维持组织稳态及避免自身免疫,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,=PS,Bavituximab,Bavituximab是首个通过与2糖蛋白1(2-GP1)结合从而抑制P
36、S的IgG1抗体以肿瘤细胞、肿瘤血管、以及外泌体表面的PS为靶点打破肿瘤微环境中的免疫耐受激活髓系抑制细胞并促进M2巨噬细胞向M1转化增加促炎性细胞因子如IFN-以及IL-12的分泌促进树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的活化,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,研究背景,抗PS抗体能直接抑制肿瘤的增长并增强化疗及放疗的抗肿瘤效果Bavituximab联合标准细胞毒治疗的耐受性良好，根据药代动力学数据3mg/kg每周被选定用于后续研究1,2双盲的II期临床研究(NCT01138136)显示了Bavituximab联合多西他赛2线治疗
37、非鳞NSCLC的有效性(中位OS 11.7 vs.7.3个月; HR = 0.66)3本研究是一项评估Bavituximab联合多西他赛对比多西他赛后线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的安全性及有效性的双盲全球III期临床研究需要473个OS事件来提供80%的检验效能，单侧2.5%为统计学差异，预估的中位OS为9.1 vs 7.0 个月(HR 0.77),Gerber DE, et al. Clin Cancer Res. 2011Digumarti R, et al. Lung Cancer. 2014Gerber DE, et al. Clin Lung Cancer. 2016,David R.
38、 Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,SUNRISE(NCT01999673)研究设计,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,IIIb/IV期非鳞NSCLC既往接受过1次针对晚期疾病的含铂双药化疗已知EGFR, ALK突变接受合理的靶向治疗后出现进展ECOG PS 0-1允许既往接受过免疫治疗N=597,安慰剂QW 直到PD或不可耐受的毒性+多西他赛75mg/m2 IV Q3W 最多6个周期,Bavituximab 3mg/kg IV QW 直到PD或不可耐受的毒性+多西他赛75mg/m2
39、IV Q3W 最多6个周期,1:1,主要研究终点OS其他研究终点ORR(ICR)PFS(ICR)安全性PKQoL(LCSS)标记物探索包括2-GP1及其 他免疫相关,ICR = 独立的中央评估,分层因素包括区域，肿瘤分期，既往的维持以及靶向治疗,基线数据,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,治疗及安全数据总结,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,患者报告10%的治疗相关AE,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,
40、3-4级中性粒细胞减少合并发热发生于5%的安慰剂组和8%的Baituximab组,总生存(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,安慰剂+多西他赛组 vs. Bavituximab+多西他赛组分别有15%和17%的患者接受后续免疫治疗,OS森林图（ITT）,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,无进展生存(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,客观缓解率(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,
