1、呼吸内科抗菌药物,四川大学华西医院临床药师,抗菌药物使用原则,38号文件卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用管理办法可参考资料：各疾病指南、专家共识、热病,确认指征尽早查明感染病原经验性用药：疾病常见致病菌及当地耐药情况了解各药物抗菌谱、药动学特点、禁忌症、不良反应患者生理病理情况了解天然耐药菌，根据药敏结果选药，合理解读药敏结果，了解细菌耐药动态接种效应诱导耐药：克林霉素诱导实验异质性：多粘菌素抗菌特点,抗菌药物使用原则,分类,50S,30S,50S,50S,30S,30S,四环素氨基糖苷类,30S亚基抑制剂,50S亚基抑制剂大环内脂克林
2、霉素氯霉素,蛋白质合成,DNA,DNA解旋酶喹诺酮,DNA依赖性RNA聚合酶利福平,核酸合成,细胞壁,细胞膜,内酰胺类糖肽类磷霉素,细胞壁合成,多粘菌素,细胞膜合成,二氢叶酸,四氢叶酸,对氨基苯甲酸,甲氧苄啶磺胺类,叶酸合成,利奈唑胺,浓度依赖与时间依赖性抗菌药物,Cmax：最大血药浓度MIC：最小抑菌浓度AUC24：24h药时曲线下面积T：作用时间PAE：后遗效应，即血药浓度低于最低抑菌/杀菌浓度仍产生抗菌作用,关注抗菌药物PK/PD特性,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较
3、长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、达托霉素、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可酰胺类、恶唑烷酮类、,碳青霉烯类、链阳菌素、四环素、糖肽类、大环内酯类,浓度依赖性AUC0-24/MIC(AUIC),时间依赖性TMIC 和 AUC/MIC,时间-浓度依赖性TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC,呼吸科常用抗生素,内酰胺类,青霉素类：,头孢类：,头霉素：,单环类：,碳青霉素类：,阿莫西林（阿莫仙）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、他唑仙）哌拉西林/舒巴坦（新特灭）,头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）头孢曲松（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）头孢呋辛（西力欣）头孢克洛（希克劳） 头孢地尼,头孢西丁 头孢美唑,氨曲
4、南,亚胺培南/西司他丁（泰能）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）,呼吸科常用抗生素,喹诺酮类：,大环内脂： 克拉霉素（克拉仙） 阿奇霉素（希舒美）,氨基糖苷： 阿米卡星（丁胺卡那霉素） 链霉素 庆大霉素,环丙沙星（西普乐）左氧氟沙星（可乐必妥、来立信）莫西沙星（拜复乐）,糖肽类： 万古霉素（稳可信、来可信） 去甲万古霉素（万讯）,四环素类： 米诺环素（玫满）,恶唑烷酮： 利奈唑胺（斯沃）,硝基咪唑类： 甲硝唑 替硝唑 奥硝唑,甘氨酰类： 替加环素（泰阁）,林可霉素类： 克林霉素,磺胺类： 磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（复方新诺明）,哌拉西林-他唑巴坦,特治星（哌拉西林-他唑巴坦）：4.5g/支；他唑仙（哌拉
5、西林-他唑巴坦）：2.25g/支肌酐清除率：40ml/min，无须调整； = 20-40ml/min，4.5g，q8h 20ml/min，4.5g，q12h肾功损害时注意惊厥等神经系统并发症；低钾或使用降钾药物可能合并低钾；长疗程可现白细胞减少（10d，累积量150g）与囊性纤维化患者发热和皮疹的发病率增加有关抗生素相关腹泻,（q12hq6h，2.254.5g/次）,抗生素附加损害,哌拉西林-舒巴坦,新特灭（哌拉西林-舒巴坦）：1.5g/支1.53.0g/次 q12h，6.012.0g/次 q12h肾功不全调整方案；可能增加出血倾向，与溶栓剂合用可发生严重出血，故不宜同时使用；可出现尿素氮、肌
6、酐增高；高钠、低钾；ALT、AST、胆红素增高,头孢菌素,头孢菌素,所有头孢菌素类对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属抗菌作用均差，故不宜选用于治疗上述细菌所致感染,三代头孢特点比较,头孢哌酮-舒巴坦（舒普深2:1）,对G+较弱，对G-杆菌作用较强，对厌氧均有一定作用对铜绿作用较强舒巴坦 鲍曼不动杆菌-头孢哌酮约75%自胆道排出，胆汁中浓度高适应症：G- 包括铜绿的医院获得性肺炎，不适用于社区获得性肺炎不良反应：可导致低凝血酶原血症或出血，妨碍VK合成，本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。伪膜性肠炎,肝肠循环 肝肾双通道代谢,1.5g/支 1.53.0g
7、q12h,内酰胺酶抑制剂,药动药效要求：T1/2接近，两药比例合理，达到最大抑菌作用-内酰胺酶抑制剂： 他唑巴坦：与内酰胺酶结合，暂时的竞争性抑制 舒巴坦：对多种耐药菌株产生的内酰胺酶不可逆抑制 抑酶时间：舒巴坦他唑巴坦 抑酶强度：他唑巴坦舒巴坦克拉维酸钾舒巴坦对鲍曼不动杆菌有特殊疗效，可：一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4g/d，对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染国外推荐可增加至6g/d，甚至8g/d，分3-4次给药,各有优势,单环-内酰胺类氨曲南,特点：仅对G-均有效，对G+或厌氧菌无效对铜绿有效，弱于氨基糖苷类，两者协同对多种内酰胺酶稳定，但可被ESBLs水解与青霉素类或头孢类很少
8、交叉过敏应用：败血症、下呼吸道、尿路、腹腔、盆腔、皮肤或软组织、骨和创伤感染等与头孢西丁拮抗与利尿剂合用肾毒性,头霉素类头孢西丁、头孢美唑,特点：对G+活性较1代头孢差，较2代头孢略优对酶稳定，稳定性优于大多数头孢菌素对厌氧菌较强应用：常用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染；用于需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染；用于腹腔或盆腔手术的预防用药等,碳青霉烯类,G-（对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)和头孢菌素酶(AmpC)稳定）G+ （MRSA、屎肠球菌除外）对铜绿假单胞菌优于其他内酰胺类鲍曼不动杆菌耐药50%，高于舒巴坦对厌氧菌作用优于甲硝唑、克林霉素亚胺培南禁用于脑膜炎：与-GABA结合却无激动作
9、用，可引起癫痫； 不易透过血脑屏障；帕尼培南、美罗培南可用于脑膜炎,糖肽类,抑制细胞壁合成的快速杀菌剂抑制细胞壁糖肽，不同于类酰胺类改变细胞膜通透性选择性的抑制RNA合成窄谱：G+（包括MRSA）,去甲万古霉素,万古霉素,替考拉宁,与类酰胺无交叉过敏,万古霉素用法用量,肾功正常患者：2g/d：0.5g q6h or 1g q12h（NS100ml，1h）肾功不全患者：,超过该剂量更易肾脏损伤,万古霉素不良反应,皮疹、输液反应（外漏）肾毒性 515%2030%（氨基糖苷合用）：间质肾炎、氮质血症可逆红人综合征： 组胺介导，通过延长给药时间（500mg/h）、避免高剂量可减少发生耳毒性： 发生风险
10、与原本存在听力障碍、肾功能不全，高龄有关中性粒细胞减少症 可逆,利奈唑胺（斯沃）,对耐万古霉素的MRSA，耐万古的粪肠球菌和屎肠球菌仍有效。快速分布于灌注良好的组织，尤其是肺组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障器质性感染优于万古霉素肾功不全无需调整剂量，严重肝功不全患者监测下使用适应症：肺炎、皮肤软组织感染、VRE败血症脑脓肿，硬脑膜下积脓，脊髓硬膜外脓肿、脑膜炎、骨髓炎人工关节感染,600mg q12h（po/ivgtt）,Off-label,利奈唑胺（斯沃）,更易产生耐药没有证据证明利奈唑胺与万古霉素之间有显著的疗效学的差异，因此初始治疗的选择绝不应该轻视万古霉素的杀菌作用2007年FDA警
11、告：治疗导管相关性感染利奈唑胺死亡率（21.5%）vs对照组（16.0%）具有显著性差异，停止用于导管相关性感染。可能增加使用5-HT类药物（舍曲林、氟西汀）患者严重中枢系统反应,血小板减少周围神经性病变乳酸酸中毒,可逆,不可逆,喹诺酮类,作用机制： 抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的,唯一一类可以直接抑制细菌DNA合成的抗生素,革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌等 铜绿假单胞菌：环丙沙星、左氧氟沙星革兰阳性球菌：吉米沙星莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星厌氧菌：只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)
12、曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。结核杆菌：左氧氟沙星、莫西沙星非典型致病原：莫西沙星、吉米沙星左氧氟沙星、环丙沙星,喹诺酮类药物的临床应用,莫西沙星几乎无抗铜绿假单胞菌作用,环丙沙星、左氧氟沙星抗厌氧菌作用差,呼吸喹诺酮,抗菌谱覆盖呼吸道感染最常见的六大致病菌即肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌,左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、司帕沙星,2007IDSA/ATS：750mg/d缩短住院时间（750mg-5d）（500mg-710d）用药后第3天体温恢复更显著（49.1% vs. 38.5%;P=0.03）,Mandell, LA
13、1,Wunderink RG,Anzueto A, et al. InfectiousDiseasesSocietyofAmerica/AmericanThoracicSocietyconsensusguidelineson themanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadults. Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.,胃肠道反应 最常见（ 3%-17% ） 厌食、恶心、呕吐和腹泻（艰难梭菌腹泻危险因素）中枢神经系统反应 头痛、头晕和夜间兴奋（避免睡前服用） 神经肌肉阻滞活性（重症肌无力避免使用
14、） 幻觉、谵妄和癫痫发作较罕见,癫痫发作在一些(但非全部)病例中是由于茶碱的蓄积或茶碱和NSAIDs加剧了氟喹诺酮介导的使-GABA从受体解离的作用,McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med. 2005;353(23):2433.,不良反应,皮疹和其他过敏表现 皮疹：0.4%-2.2% 光毒性反应：莫西沙星8位上发现的甲氧基则降低了发生光毒性的可能性 其他：药物热、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、
15、血清病样综合征、全身性类过敏反应或全身性过敏性反应不常见；,不良反应,吉米沙星（吉速星）：2.8%发生轻度皮疹，但是在服用该药7日或更长时间的40岁以下妇女中皮疹发生率却意外地高达14%,关节病孕妇、年龄18肌腱病变和肌腱断裂(D 8) 与跟腱病变(OR 4.3, 95% CI 3.2-5.7)和肌腱断裂(OR 2.0, 95% CI 1.2-3.3)密切相关,不良反应,年龄大于60岁(8.3 vs 1.6)不肥胖(7.7 vs 2.4)口服糖皮质激素(9.1 vs 3.2) 女性 (OR 4.0 vs 1.1)肾脏、心脏和肺移植,Khaliq Y, Zhanel GG. Fluoroquin
16、olone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin Infect Dis. 2003;36(11):1404.van der Linden PD, Sturkenboom MC, et al. Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids. Arch Intern Med. 200
17、3;163(15):1801.,FDA推荐一旦出现肌腱疼痛、肿胀或炎症相关的体征，患者应停止服用氟喹诺酮类抗生素、避免运动和使用受累部位，,低血糖和高血糖 似乎对糖尿病患者使用莫西沙星时出现高血糖和低血糖的风险均最高肝毒性 一过性肝酶增加、胆汁淤积QT间期延长-心律失常其他：血液系统、视网膜脱离,不良反应,Van Bambeke F, Tulkens PM. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antiba
18、cterial classes Drug Saf. 2009;32(5):359.Paterson JM, Mamdani MM, Manno M, et al. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. NCMAJ. 2012;184(14):1565.,与华法林相互作用避免使用,氨基糖苷类阿米卡星、庆大霉素、链霉素,有相似的体内过程A：口服难吸收，使用肠道感染和消毒B：血浆蛋白结合低（10%），主要分布于细胞外，不易透过血脑屏障，耳淋巴液和肾皮质浓度高C：体
19、内不被代谢，经肾原型排出，碱化尿液增强抗菌作用,抗菌谱相似A：多数需氧G-杆菌作用强大，G-球菌作用差B：部分对铜绿有效，与内酰胺联合使用对铜绿有协同作用C：链霉素和阿米卡星对结核杆菌有效,氨基糖苷类,庆大霉素对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效阿米卡星（丁胺卡那霉素） 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 用于对氨基糖苷类耐药菌株的感染首选TB：400mg NS250ml ivgtt qd /400mg im qd链霉素对铜绿无效75万U/750mg qd,抗结核治疗二线药物,抗结核治疗一线药物,大环内酯类（macrolid
20、es）,大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成被膜打孔效应免疫调节易产生耐药不良反应少：胃肠道不良反应、转氨酶升高G+、部分G-、非典型病原体阿奇霉素 500mg qd 克拉霉素250mg bid,四环素类（tetracyclines）,抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 多西四环素、米诺环素四体感染（多为首选） 鲍曼不动杆菌：米诺环素铜绿假单胞菌：四环素类作用均差米诺环素：100mg q12h,米诺环素（玫满）,用法用量：首剂200mg，维持100mg，q12h不良反应：胃肠道不良
21、反应、肝肾损害、影响牙齿和骨发育色素沉着、眩晕、共济失调,甘氨酰类替加环素（泰阁）,四环素类，米诺环素衍生物，甘氨酰环素类抗菌谱涵盖了几乎所有的G-（除铜绿假单胞）、G+（包括MRSA、VRE）、厌氧菌和分支杆菌不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响适应症： CAP 、cSSSI用法用量：首剂100mg，维持50mg ，q12h,磺胺类,SMZ-TMP应用：普遍耐药（铜绿、TB、耐青霉素肺炎链球菌等）卡氏肺孢子（治疗及预防首选 4片 po tid）尿路感染、中耳炎不良反应：过敏、胃肠道反应、尿结晶（注意水化）、肝肾功不全、血液系统,磺胺甲噁唑（SMZ） 二氢叶酸合成酶甲氧苄啶（
22、TMP） 二氢叶酸还原酶,复方新诺明（0.4/0.08g）,克林霉素（福德）,适用于厌氧菌、G+肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。组织浓度高，尤其是骨浓度常用于对青霉素类过敏的G+及厌氧感染的治疗，但需注意厌氧菌对其耐药性增加外科手术预防性用药,硝基咪唑类,厌氧菌：硝基在细胞内无氧环境被还原成氨基，抑制细菌DNA合成而发挥抗厌氧作用对需氧菌或兼性需氧菌无效甲硝唑替硝唑奥硝唑,甲硝唑（0.5g bidtid）不易耐药口服吸收好（100%），组织穿透力强（包括血脑屏障）胃肠道反应（口腔金属味）；周围
23、神经病变；黑尿肝功能不全慎用（无剂量调整推荐）,急性上呼吸道感染,多由病毒引起，自限性，一般不使用抗菌药物仅用于继发细菌感染：咳脓痰、流浓痰、白细胞增高等急性咽炎、扁桃体炎（ A组链球菌等） 疗程10d：阿莫西林、1/2代头孢急性中耳炎（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等） 疗程：7-10d：阿莫西林、 1/2代头孢急性细菌性鼻窦炎（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌） 疗程：10-14d：阿莫西林,急性下呼吸道感染,急性气管-支气管炎（ 病毒：2050%）不常规使用抗生素：扩张支气管、激素（2w）、戒烟、无创通气慢性支气管炎急性1,2加重（AECB）=呼吸困哪加重、痰量、脓痰 可用情况：75 +f
24、ever；心衰；DM；严重神经系统疾病1 肺支原体/衣原体/百日咳：大环内脂、四环素、氟喹诺酮类1 重症（肺炎链球菌/流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌）：阿莫西林、大环内脂、口服头孢、氟喹诺酮（左氧/莫西）2疗程：依药物而定 310d 2毛细支气管炎（儿童）3 ：支气管扩张剂，ICS，高渗盐水儿童闭塞性细支气管炎（儿童）4：激素、大环内酯类、孟鲁司特,1抗菌药物临床应用指导原则（2015）；2 热病3毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识（2014年版）；4儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议,有争议,抗炎特性,急性下呼吸道感染,支气管扩张急性加重合并症状恶化：咳嗽咳痰增加或性质改变、脓痰增加喘息、气急
25、、咯血及发热等全身症状，应考虑使用抗菌药物1定植（6080%）：铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌1仅脓痰或培养阳性不是使用抗菌药物的指征1铜绿假单胞菌危险因素2：疗程：不确定，建议14d 1,近期住院史经常（4次/年）或3个月内使用抗菌药物；病情严重（FEV130%）既往加重分离出铜绿使用糖皮质激素（近两周服用强的松10mg/d）,1成人支气管扩张症诊治专家共识（2012）；2抗菌药物临床应用指导原则（2015）,AECOPD,使用抗生素指征Anthonisen标准1,2 呼吸困难加重、痰量增多、脓痰（3项或2项中含脓痰） 常见病原菌：,1GOLD 2015；2慢性阻塞性
26、肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版),AECOPD入院患者抗生素经验治疗,推荐治疗疗程为510d,特殊情况可以适当延长,肺炎,呼吸科常见致病菌：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌（大肠、肺克）、金黄色葡萄球菌,根据当地微生物学数据、医疗费用、设施条件和处方限制等因素选择具体药物是否具有多重耐药菌感染的危险因素起始治疗应选广谱抗生素或联合治疗 了解最近两周内患者曾用过的抗生素种类，以免重复使用恰当的抗生素剂量、用药时间间隔以及疗程考虑抗生素毒性以及“附加损害”,充分治疗：抗菌药物的抗菌谱覆盖所有临床分离菌在VAP发生时即刻根据抗生素敏感
27、性进行治疗,52,Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.,注：起始不充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不恰当,死亡率(%),起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率,CAP,2006社区获得性肺炎诊断和治疗指南,早发：入院2d5d多为敏感菌，预后佳晚发：5d 耐药菌为主，病死率高,HAP,抗菌药物临床应用指导原则,主要目标菌 耐药率30%的抗菌药， 及时预警本机构医务人员。2. 主要目标菌 耐药率40%的抗菌药， 应慎重经验用药。3. 主要目标菌 耐药率50%的抗菌药， 应参照药敏结果选药。4. 主要目标菌 耐药率75%的抗菌药， 应暂停该类药的应用， 追踪耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,抗菌药物应用管理办法,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2012中国产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识2014,铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识2014热病抗微生物治疗指南 2013年中国CHINET耐药性监测,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识2012甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识2012热病抗微生物治疗指南 2013年中国CHINET耐药性监测,
