1、,病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学 附属北京佑安医院 王曙照,病毒性肝炎现状,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌北京市人口7为慢性HBV感染,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,乙型病毒性肝炎,乙 肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）,世界上 20亿人 感染过 HBV,约 4亿 慢性HBV感染者,75% 为亚洲人,25-33%患肝硬化或肝癌,每年约100万人死于HBV感染,其中50-85%为中国人,HBV感染的严重性,人类死亡原因的第9位,H
2、BV历史,1965年Blumberg澳大利亚抗原1970年Dane-Dane颗粒(HBV颗粒）1973年Kaplan-DNA聚合酶1974-75年Summers-阐明病毒的分子结构1978-80-发展了嗜肝DNA病毒科,脱氧核糖核酸,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,乙 肝 病 毒,乙型肝炎病毒（电镜）DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM,乙肝病毒模式图显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒, Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒小球形颗粒：直径22 nm 数量最多管形颗粒：2240400 nm后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染
3、性。,“空心汤团”,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,（1）HBsAg,出现时间：HBV感染后16个月（潜伏期） 平均70天。,持续时间：,急性自限性肝炎：6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性,曾用名：HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,（2）抗-HBs,出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （窗口期）,抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）,其出现标志着HBV感染进入恢复
4、期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。,HBsAg:高滴度高复制水平(病毒感染间接证据）。低滴度感染恢复期或病变高度活动,病毒 和抗原已被部分清除。病毒变异HBsAg抗原性改变。抗HBs:感染趋向恢复。为保护性抗体。,（3） HBeAg,病毒复制：常与DNA一致,HBeAg慢乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制。 生物学意义：靶抗原之一, HBe /cAg与HLAI协同，诱导宿主免疫应答。 免疫调节：阻断CTL对HBc相关表位的免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人期，HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移开,高感染低应答状态。,乙 肝,（4）
5、抗-HBe,出现时间：随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,（5）HBcAg,乙 肝,HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。,一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,持续时间：618个月 窗口期。,
6、可终身阳性,抗HBc,产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM抗体初次应答.是感染后较早出现抗体,高滴度或进行性增高诊断急性乙肝金标准,或可鉴别急、慢性HBV感染 IgG抗体继发应答,为特异性反应,表示目前或过去已暴露于HBV.高滴度现行感染,常与HBsAg并存；低滴度抗HBc过去感染,常与抗HBs并存,抗HBe 与抗HBc异同,HBe抗体存在时间短于抗HBc。 抗HBc有IgM IgG IgA型 HBe抗体IgG一种 HBe抗体是特异抗体 抗HBc特异或非特异,（6）HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法：斑点杂交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶,
7、也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,乙 肝,介绍三个概念, “两对半” 乙肝五项 HBVm, 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe, 大三阳，小三阳,常用转阴指标：血清HBeAg抗原抗体 转换率 HBV DNA 阴转率,e血清转换是HBV感染的转换点. 表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复制趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。HBeAg/抗HBe慢乙肝的感染状态: 可为病毒清除但无抗HBe应答;或病毒一时减少,e抗原可再现;前C 变异不合成HBeAg.,乙 肝,
8、4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,乙型肝炎病毒的抗原抗体系统,1.HBsAg-表面抗原2.HBsAb-表面抗体3.HBeAg-e抗原4.HBeAb-e抗体5.HBcAb-核心抗体,俗称两对半或乙肝五项,大、小三阳是按数字顺序而定,澳抗,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,出现时间：最早1-2周， 最迟11-12周持续时间： 16周，最 长20周 存在部位：各种体液和分泌物中如血液、 唾液、尿液等等血清亚型： 共10个亚型 adr， adw，ayr, a
9、yw,HBsAg-表面抗原,a-抗原决定族为群特异性，诱导所有亚型的保护性免疫,D,y及r,w两对抗原决定族为亚型特异性，仅诱导本亚型的保护性免疫,HBV感染标志， 有抗原性，而无传染性,急性,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,HBsAb-表面抗体,出现时间：HBsAg阴转后，疾病的恢复期出现。持续时间：10年意义： 对同亚型的HBV再感染有免疫力,保护性抗体,急性,PreS1 PreS2抗PreS1：潜伏期（+）抗PreS2：急性期（+），有清除HBV作用,紧接着HBsAg出现于血液中,抗原,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,急性,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,出现时间：稍后于HBsAg,消失较早临床意义：1.
10、与DNAP和HBVDNA密切相关， 是HBV复制和传染性的标志 2.若出现前C 基因变异，病毒继复 制，但 不能产生HBeAg,HBeAg-e抗原,急性,是一种可溶性蛋白，一般见于 HBsAg阳性血清,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,出现时间：HBeAg阴转，与抗 HBs同时出现 持续1-2年临床意义： 1、病毒复制减少、传染性降低 2、长期存在，提示HBVDNA已与 宿主DNA整合,HBeAbe抗体,急性,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,HBcAg核心抗原,HBV复制标记,存在部位：受感染的肝细胞核内 血液中的HBV颗粒，经处理后亦可检出,条件所限，临床不做此检查,急性,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,出现时
11、间： HBsAg出现后3-5周临床意义：低水平HBV感染时，血清中可单 独出现抗HBc-IgM： 1、乙型肝炎急性期 2、慢性肝炎急性发作期抗HBc-IgG： 1、低滴度-既往感染的标志， 2、高滴度-HBV活动复制,Window phase HBsAg（-），抗HBs未出现 仅抗HBc（+）或伴抗HBe（+）,HBcAb核心抗体,急性,滴度,抗-HBc,抗-HBe,5,6,0,1,2,3,4,1,5,10,HBsAg,HBeAg,月,年,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,慢性,病期,HBsAgHBsAgHBeAgHBeAbHBcAb,+,+,+,+,+,+,HBV DNA,病毒感染最直接、特异、灵敏
12、的指标,游离型HBVDNA:与HBeAg几乎同时出现于血液中整合型HBVDNA：慢性HBV感染时可整合到肝细胞基因组中,具有逆转录酶活性，直接反应病毒复制能力的指标,病毒复制的标志具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,DNA聚合酶（DNAP),HBxAg,此两项不作临床常规检查,滴度,HBsAg,HBsAb,HBeAg,-IgM,IgG,窗口期,HBeAb,HBcAb,0 1 2 3 4 5 6 12 24,病期HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb,+,+,+,+,+,潜伏期、急性期,窗口期,恢复期,恢复后期,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,急性,时
13、间(月）,滴度,o,1,2,3,4,5,6,12,24,HBsAg,时间(月）,滴度,o,1,2,3,4,5,6,12,24,HBsAg,HBsAb,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,时间(月）,滴度,o,1,2,3,4,5,6,12,24,HBsAg,HBsAb,HBeAg,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,时间(月）,滴度,o,1,2,3,4,5,6,12,24,HBsAg,HBsAb,HBeAg,抗HBe,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,时间(月）,滴度,o,1,2,3,4,5,6,12,24,HBsAg,HBsAb,HBeAg,-IgM,IgG,窗口期,HBeAb,HBcAb,乙型肝炎病毒抗原抗体系统,慢性
14、HBV感染血清学变化,HBeAg 抗HBe HBV DNA ，变异 免疫状态 耐受 活动 活动 静止传染性 高 中 中 低,乙 肝,（二）流行病学,1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2. 传播途径：,水平传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物,性传播：不少见。,密切接触：有可能,饮食传播：可能性小。,乙 肝,垂直传播,主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播：有可能,医源性传播,输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格,垂直传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,3. 易感人群,（1）感染者年龄高峰：低发病区
15、：2040岁,高发病区：48岁,（2）男女感染率相近，但发病者男多于女,（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。,（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。,乙 肝,4. HBV感染的地理分布,高流行区:我国、东南亚,HBsAg携带率820,中流行区:东欧,日本，前苏联HBsAg携带 率27,低流行区:西欧,澳大利亚，HBsAg携带率 0.2-0.5,乙 肝,（三）发病机理,1. HBV进入肝细胞的过程：,肝细胞,PHSA受体,IL-6?,HBV,PHSA,乙 肝,2. HBV在体内的复制过程 是一个逆
16、转录过程,cccDNA,前基RNA,HBV DNA,3. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性,三类淋巴细胞参与,NK细胞：不需致敏,CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC）,抗-LSP,抗-LKM,自身免疫,乙 肝 病 毒 复 制 周 期,细胞中HBV感染的过程,乙 肝,（四）临床特点,1. 潜伏期：16个月,2. 临床类型：,慢性乙肝,肝硬化,急性肝炎,肝癌,死亡,乙 肝,慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。,（五）预 后,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人
17、感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,病毒性乙型肝炎的病理特点及临床表现,病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝
18、炎,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎,分早、中、晚期,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,诊断格式举例：,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定,实验室检查,三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义,（一）甲 肝,病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展,ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可 靠、最敏感、应用最广的方法。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查,（二）乙 肝,1. “两对半”的意义判定 有无传
19、染性？,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并 不能肯定有传染性。,抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除， 病情恢复。HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性， 但阴性者不能否定有病毒复制。抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV DAN检测。抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢 性感染者病毒复制活跃。抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性， 单凭此不能判断目前HBV的感染状态。,2. HBV DNA,（）是病毒感染的直接证据,（）提示病毒复制水平低或已清除,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HB
20、c ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,大三阳小三阳,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,急性肝炎早期，传染性强,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,急性或慢性现症感染，传染性强。,“大三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,有无传染性应结合H
21、BV DNA检测结果,“小三阳”,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBV DAN结果,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性,“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,注射疫苗后；遥远的过去有过HBV感染,
22、“两对半”分析举例,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc ,窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色,五、其他检查：B超、CT、MRI等,诊断与鉴别诊断,第六部分 病毒性肝炎的治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,病毒性乙型肝炎的预防,一、管理传染源,血液/体液隔离重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员,二、切断传播途径,三、保护易感人群,乙肝的预防 被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗已推广 基因疫苗在研究中,
