1、QbD 示例 缓释制剂“质量源于设计”在 ANDA 中的应用：缓释制剂示例QbD 实践情况点评在药品生产过程中，广泛存在变异。FDA 推行 QbD 并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中与 GMP 条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。这两个详尽的 QbD 示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。然而，过分照搬 QbD 示例，或为迎合审评要求被动的增加 QbD 信息，这些常见的误区均应避免 Garth Bohem更多讨论请见 讨论 QbD 案例的实践情况评论者信息 Garth Bohem 博士简介
2、示例介绍这是一份药品研发示例报告，描述 ANDA 申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。这个示例的目的是说明 ANDA 申请人如何在其研发过程中实践 QbD，并讨论 FDA 仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能与这一示例有所差别。该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。文中的斜体字部分是请读者注意的内容。如有问题和意
3、见，可发至 GenericDrugsfda.hhs.gov。目录1.1 摘要 1.2 参照药品的分析 1.3 ANDA 产品的目标产品的质量概况 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究 2.1 药品组分 2.2 药品 2.3 生产工艺研发 2.4 容器密闭系统 2.5 微生物学特性 2.6 相容性 2.7 控制策略 A.1 附录 I 缩略语表 1.1 摘要这份药品研发报告总结了一个规格为 10 mg 的缓释片仿制药的开发，其 参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为 10 mg 的缓释片品牌药。在示例中我们应用 QbD 的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。最先要
4、界定目标产品的质量概况（QTPP）。这要基于原料药 属性和参照药品的产品特性，还要考虑参照药品（RLD）的和预期的患者人群。示例缓释片旨在实现目标产品的质量概况中所描述的所有属性。然而，在药品研发过程中，我们的研究主要集中在会受到药品处方和生产工艺影响的那些质量属性（CQAs）。对于示例缓释片，这些属性包括物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度和释放度。示例缓释片含有原料药 Z，为化学稳定的 BCS I 级化合物。为与参照药品一致，设计的示例缓释片含有速释（IR）颗粒和缓释包衣微丸，外加粒间缓冲剂与其它辅料，一起压制成刻痕片。已批准的速释颗粒处方及生产工艺参见 ANDA “aaaaaa”
5、。我们选择 Kollicoat SR 30 D 作为控制释放的聚合物，并用实验设计（DOE ）对处方进行优化。使用比例优化的两种规格的微晶纤维素，来防止速释颗粒和缓释包衣微丸分层。再确定适宜用量的崩解剂（羧甲淀粉钠）和润滑剂（硬脂酸镁），从而得到一个可靠的处方。一个具有可预测性的释放度检测方法是我们开发项目的关键因素。尽管最初的原型制剂（F-1）在第一次实验性生物等效性研究中归于失败，我们却用这个原型制剂，对溶出条件进行了大量的筛选，获得了现行的释放度测定方法（即在 250 mL pH 为 6.8 的磷酸盐缓冲液中，搅拌速度为 10 dpm，使用 USP 3 型溶出仪）。随后的生物等效性研究证
6、实了要与参照药品的释放度一致所需的理论聚合物包衣水平。利用从生物等效性研究中收集的药代动力学数据，建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这一具有预测性的释放度检测方法将被用于成品药品的质量控制。在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究以增加我们对处方工艺的了解。进一步的风险评估会反映出，相应的风险随着我们对产品和工艺的理解不断提高而降低。由于事先已经建立了速释制粒工艺，因此这份研发报告仅关注与缓释微丸及最终片剂工艺研发有关的四个关键方面：1）层积上药；2）缓释聚合物包衣；3）混合及润滑，以及 4）压片。我们选择底喷流化床工艺进行缓释微丸的层积上
7、药及聚合物包衣。在将混料压制成为刻痕片前，使用扩散混合方法进行总混。对于每一个单元操作，均进行风险评估，然后利用实验设计（DOE）对识别出的高风险变量进行研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）。在线近红外（NIR ）方法经验证合格后，用于监测混合均匀度，以减少与混合步骤相关的风险。我们的工艺优化有助于在中试规模建立设计空间。中试规模的申报批在 BE 研究中证明，我们的产品与参照药品之间是生物等效的。我们商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。随后的研究表明，由于工艺效率不同，在商业化大生产规模下生产的微丸，薄膜包衣厚度与中试规模相比有所增加。在生产第二个验证批时
8、，就把理论聚合物包衣水平从 30%降低到 28%，因为商业化生产时提高了工艺效率，进而达到了对既定的关键质量属性的要求。在最初的风险评估阶段，某些投入物料属性和工艺参数，被确定为潜在的高风险变量。这些物料属性和工艺参数被囊括在控制策略当中。控制策略还包括了 在加工（in-process）产品和成品的质量标准。在产品生命周期内，对工艺进行监控，而由此获得的额外知识，将会用于对控制策略进行适当调整。示例的控释片的开发进度表见表 1。表 1. 示例 10 mg 缓释片的研发过程，以时间先后为序研究 规模 页数参照药品分析 不适用 7原料药性质评估 不适用 28辅料相容性 不适用 33用空白微丸压制的
9、速释颗粒溶出 实验室小试(1 kg) 42粘合剂优化和原料药的固态稳定性 实验室小试(1 kg) 46层积上药工艺研发- 可行性及优化研究 实验室小试(4 kg) 88用空白颗粒压制的含药微丸的溶出 实验室小试(1 kg) 47缓释聚合物包衣处方的稳定性和优化研究 实验室小试(1 kg) 54缓释聚合物包衣工艺研发 - 可行性、筛选及优化研究 实验室小试(4 kg) 105用于确定混合终点的近红外方法 不适用 122原型片剂的处方研究 - 填充剂、崩解剂及润滑剂的优化 实验室小试(4, 10 kg) 64用于第一次试验性生物等效性研究的处方开发（原型 F-1） 实验室小试(4 kg) 70使用
10、原型 F-1 进行的首次试验性生物等效性研究 不适用 17用于第二次试验性生物等效性研究的处方（原型 F-2 和 F-3）开发 实验室小试(4 kg) 71使用原型 F-2 和 F-3 进行的第二次试验性生物等效性研究 不适用 25预测性释放度方法的开发和体内体外相互关系研究 不适用 18层积上药工艺的可靠性研究 中试(40 kg) 96缓释聚合物包衣工艺可靠性研究 中试(40 kg) 115缓释微丸热处理工艺确认研究 不适用 118混合工艺研究 - 分层调查和工艺参数 优化 中试(40 kg) 123压片工艺研发 - 工艺参数的优化 中试(40 kg) 133关键生物等效性研究 申报批(40
11、 kg) 26申报批 申报批(40 kg) 139放大至商业化大生产规模 商业化大生产(180 kg) 141 1.2 参照药品的分析o 1.2.1 临床o 1.2.2 药代动力学o 1.2.3 药物释放o 1.2.4 理化特性o 1.2.5 组成1.2 参照药品的分析1.2.1 临床参照药品为品牌缓释片，规格为 10 mg，是速释和缓释部分组成的缓释（ MR）剂型。参照药品于 2009 年在美国获批（NDA aaaaaa），用于治疗性缓解。片剂含有活性成分 Z，它通过中枢神经系统起作用；但其作用机制还不明确。10 mg 品牌缓释片是基于 2005 年获批准的（NDA bbbbbb）3 mg
12、品牌速释片研发的。示例速释片（ANDA aaaaaa）于 2010 年获得 ANDA 批准。品牌缓释片为每日一次给药，既能提供与速释产品类似的速效治疗，同时还可维持疗效。说明书的推荐剂量为成人 10 mg，每日 1 次，但最大剂量可逐步递增至 20 mg，每日 1 次。药片刻痕允许以 5 mg 剂量服用，特别用于老年患者或肝功能不全患者，因为他们不能像正常人一样快速清除药物。药品说明书警告，与酒精同时摄入有可能引发剂量突释。1.2.2 药代动力学Z 代谢为相应的无活性代谢产物 Z*，半衰期约为 5 小时。品牌 Z 速释制剂半衰期短，限制了其保持疗效的能力，需要每隔 8 小时给药以保持疗效。为克
13、服这一限制，品牌缓释制剂设计为分两个阶段释放药物：速释阶段和随后的缓释阶段。根据药品说明书，速释阶段在前两个小时迅速起效达到与速释药品（3 毫克）相当的血药浓度。缓释阶段可以保持 24 小时的血药浓度以维持疗效。药品上指出，由于不存在食物效应，无论是否进食都可服用。根据公开发表的信息（按照信息自由法案FOI）和有关这一药品的文献，图 1 显示了品牌缓释片的药代动力学曲线。图 1. 品牌缓释片-10 mg 的血药浓度- 时间曲线1.2.3 药物释放品牌缓释片药物溶出度的检测，使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，溶出液体积为 900 mL。如图 2 所示，四种溶出介质包括水、0.1 N 的盐
14、酸，pH 4.5 的磷酸盐缓冲液和 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液。图中包括整片和分割片的药物释放曲线。图 2. 品牌缓释片整片和分割片药物释放曲线，美国药典第二法（桨法） ，50 rpm，900 mL 溶出液药物释放曲线揭示出该参照药品的三个关键特征：1. 两阶段体外药物释放显示品牌缓释片设计包含速释（标定剂量的 30%）和缓释（标定剂量的 70%）两部分。首先，速释部分达到图 1 所示的第一个血药峰浓度，负责初始起效。缓释部分促成第二个峰浓度，持续释放药物从而维持疗效。2. 药物释放与 pH 值无关。3. 整片和分割片的药物释放特性是相似的。为获得与参照药品一致的溶出曲线，10 mg 示例缓
15、释片的药物释放目标定为，部分活性成分（标定剂量的30）快速释放（不超过 30 分钟），然后（从 30 分钟到 24 小时）延迟释放其余的缓释组分（标定剂量的70）。最初的溶出方法使用美国药典第二法（桨法），50 rpm，900 mL pH 6.8 的磷酸盐缓冲液。1.2.4 理化特性品牌缓释片的理化特性总结见表 2。通过观察崩解情况，及通过光学显微镜和扫描电子显微镜（图 3a、3b 和3c）进行横截面检查，可以了解到，品牌缓释片由完整的微丸（ 0.45 毫米）组成，微丸则有 23 层的聚合物包衣。表 2. 品牌缓释片-10 mg 的理化特性外观 白色胶囊形片，有刻痕线的一面印有“XX”字样，另
16、一面印有“234”字样批号 A0420B有效期 2009 年 6 月规格（标示量） 每一刻痕片含 10 mg Z平均片重（mg） 250.70刻痕 有，分成相同的两半包衣 未包衣长度（mm） 10.9711.02宽度（mm） 5.485.53厚度（mm） 5.735.77体积（mm 3） 207.50 使用图像分析测量硬度（kP） 1012崩解时间 1 分钟 30 秒崩解观察 片剂崩解后可观察到微丸光学显微镜 片剂横截面显示直径0.45 mm 的微丸扫描电子显微镜 有 23 层聚合物包衣的完整的微丸含量，%w/w 标示量 100.2未知杂质最高量 0.10图 3 品牌缓释片-10 mg 的照片
17、：（a 和 b）药片横截面；（ c）微丸横截面显示 23 层的聚合物包衣1.2.5 组成根据参照药品（RLD）、专利文献、产品特点和对药品的逆向工程分析，表 3 列出了 10 mg 品牌缓释片的组成。其中每个辅料的用量均在已有的经验值范围内，也未超出相应的 FDA 批准的口服固体剂型 IIG 含量。Table 3. Composition of Brand MR Tablets, 10 mg表 3. 品牌缓释片-10 mg 的组成成分 功能 含量 （mg 每片） 百分含量（%w/w ）缓释包衣微丸Z 原料药 7.0 2.8聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 粘合剂 2-4 0.8-1.6乙基纤维素 包衣
18、聚合物 3-5 1.2-2.0聚乙二醇 增塑剂 0.2-0.8 0.08-0.3糖球丸芯 基质载体 18-28 7.2-11.2缓释包衣微丸小计 40 16.0速释颗粒和总混 （不包括微丸）Z 原料药 3.0 1.2微晶纤维素（MCC） 填充剂 100-140 40.0-56.0乳糖 填充剂 40-70 16.0-28.0羧甲基淀粉钠（SSG ） 崩解剂 10-20 4.0-8.0硬脂酸镁 润滑剂 1.5-3.5 0.6-1.4混料小计（不包括微丸） 210 84.0片剂总重量 250 100.01.3 ANDA 产品的目标产品质量概况请读者注意 :“目标产品的质量概况 ”（ QTPP）是 “
19、药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性。 ”1目标产品的质量概况（ QTPP）是 QbD 方法的一个基本要素，构成了产品研发的设计基础。对于 ANDA 产品，该目标应当在 产品研发 的早期，依据 原料药 （ DS） Z 的性质、 参照药品 的特点、并考虑参照药品的 说明书 和预期的患者人群来设定。采用以终为始的方法，产品研发的结果是获得一个具有确保药品性能的具有可接受的控制策略的可靠的制剂处方及生产工艺。关键质量属性 （ CQA）是 “产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能
20、保障所期望的产品质量。 ”1 。在 QTPP 中确认关键质量属性（ CQA），是根据该性质或特点落在可接受范围之外时，对患者产生危害的严重程度来确定。所有的质量属性都是药品的目标要素，应当通过一个良好的 质量管理体系 、合理的 处方 /工艺设计和研发来获得。从药品研发的角度看，我们仅研究极有可能受处方和工艺变量影响的药品 CQA 的子集。我们的研究最终会建立一个合理的控制策略。1 ICH 三方协调指南:Q8(R2) 药品研发，2009 年 8 月。根据品牌缓释片的产品说明书和品牌药的体外溶出度、理化性质及临床和药代动力学特点，确定了如表 4 中所列的 QTPP，以指导开发与参照药品治疗等效的仿
21、制药示例缓释片。表 4. 10 mg 规格示例缓释片的目标产品质量概况（QTPP）QTPP 要素 目标 依据剂型 缓释片 药学等效性要求：相同的剂型给药途径 口服 药学等效性要求：相同的给药途径剂量 10 mg 药学等效性要求：相同剂量药代动力学在空腹和进食情况下， PK 参数（AUC 02、AUC 224、AUC 0和 Cmax）90% 的置信区间，应当落在生物等效的限度之内生物等效性要求：在头两个小时初始血药浓度足以提供明显的临床治疗效果，继而维持血药浓度以保持治疗作用稳定性 室温下贮存期至少 24 个月 等于或优于参照药品的贮存期物理性质药品质量属性鉴别药学等效性要求：符合相同的药典标准
22、或其它适用的（质量）标准（即鉴别、含量、纯度和质量）含量含量均匀度降解物残留溶剂药物释放微生物限度水分包装系统 适宜的包装系统以实现既定的贮存期并确保运输期间片剂的完整性。与参照药相似，选用高密度聚乙烯（HDPE）瓶，瓶盖有防儿童开启功能。因为原料药 Z 稳定性较好，不需要进一步的特殊保护刻痕片可以分成两个 5 mg 的分割片给药途径与说明书一致 服用药片时不必考虑食物的影响（无饮食禁忌）。参照药品说明书已提供了信息可替代的给药方法 无 在参比药品的说明书中没有列出表 5 总结了示例缓释片的质量属性，并指明哪些质量属性归类于产品的关键质量属性（CQA）。对于该产品，在随后的处方和工艺开发研究中
23、，对产品的物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度（整片和分割片）和药物释放（整片、分割片及乙醇引起的剂量突释等）进行了详细的研究与讨论。另一方面，那些不太可能被处方和工艺变量影响的关键质量属性，将不会在药品研发报告中详细讨论，包括鉴别、产品降解产物和微生物限度。然而，这些关键质量属性仍然是 QTPP 的目标要素，可通过产品和工艺设计及质量控制策略来保证。表 5. 示例缓释片-10 mg 的关键质量属性（CQAs）药品质量属性 目标是否为关键质量属性？依据外观患者可接受的颜色和形状。未观察到可见缺陷。否 颜色、形状和外观不直接与安全性和有效性相关联。因此，它们不是关键参数。设定这个目标是确
24、保患者的可接受性。气味 无不良气味 否通常，有明显气味不直接与安全性和有效性直接相关联，但气味可影响患者的接受程度并导致投诉。对于这个产品，原料药和辅料均无不良气味，在产品的生产工艺中没有使用有机溶剂。物理性质大小 与参照药品相似 是 药片的大小与可吞咽性相关，因此，这是关键的。为了达到与参照药品可比的易于吞咽以及患者对药品的接受性并遵从医嘱，片剂的大小和体积指标设置类似于参比药品。刻痕和可分割性有刻痕，可分割成一半剂量 是参照药片有刻痕并有半量标记，因此，易于分割对于这个产品的设计是一个关键指标。脆碎度（整片和分割片）不超过 1.0% w/w 否根据药典要求和最大程度减少与片剂外观有关的售后
25、投诉要求，设定了片重损失不超过 1.0%的指标，这个脆碎度指标将不会影响患者的安全性和有效性。鉴别 确定为原料药 Z 是 *虽然对于安全性和有效性来说，鉴别项是关键指标，但这个关键质量属性可通过质量管理体系得到有效控制，并会在药品放行时进行监测。处方和工艺变量不会影响鉴别项。含量（整片和分割片） 100%标示量 是 含量变化会影响安全性和有效性，因此，含量是关键的。整片含量均匀度分割片符合 USP 剂量单位均匀度 是在含量均匀度方面的变化将会影响安全性和有效性。整片和分割片的含量均匀度是关键的。降解物单个未知降解物：不大于 0.2%，总降解物：不大于 1.0%降解物限度对于产品的安全性是一个关
26、键指标。单个未知降解物的限度应符合 ICH Q3B 规定。根据分析接近失效期的参照药品，确定了总降解物的限度。原料药 Z 的分子结构中不含对氧化、水解、酸、碱、光、热明显敏感的官能团，其稳定性在强制降解研究实验中得到证实。在速释片的开发（ANDA aaaaaa，3.2.P.2.1.和 3.2.P.8.3（附录 I），或者作为缓释片研发一部分的辅料相容性研究过程中，未观察到化学相互作用。因此，处方和工艺变量是不太可能影响到这个关键质量属性的。残留溶剂 符合 USP 是 *药品制剂处方中使用的原料药和辅料含有残留溶剂，其限度对于药品安全性是关键的。然而，在药品生产工艺中没有使用有机溶剂，且产品符合
27、 USP 选项 1。这个关键质量属性将不会在产品研发报告中讨论，但是，将会在设定原辅料可接受标准中讨论。整片使用预测性溶出度测定方法时，药物释放曲线类似于参照药品。药物释放曲线对于生物利用度（BA）和生物等效性（BE ）是很重要的；因此，它是关键的。由于体外药物释放度是体内行为的替代，一个与参照药品相似的药物释放曲线是确保其生物等效的指标。药物释放分割片 类似于整片的药物释是对于包括多重微粒系统的片剂，微丸的非均匀分布可在整片和放度：f2 50 分割片之间引起不同的释药行为。因此，这是关键的，并根据相关规定设定了指标。乙醇引起的剂量突释在分别含 5% (v/v)、20% (v/v)和 40%
28、(v/v)酒精的 0.1 N HCl 溶液中（USP），仿制药应具有与参照药品相当或更低的药品溶出量。在酒精中的药物释放曲线对于患者的安全性是重要的。设定这个指标以保证高醇条件下仿制药的生物利用度不会改变，也不会引起对患者的额外风险。水分 不超过 2.0% w/w 否 口服固体制剂的水分含量限度不会影响患者的安全性和有效性，因此，这并非关键。微生物限度 符合相关药典标准 是 *不符合微生物限度将会影响患者的安全，然而，由于原辅料符合药典的微生物要求，处方和工艺变量不可能影响这个 CQA 指标。通过对最终原型制剂检测水分活性，以证实药品不利于微生物生长。*处方和工艺变量不可能影响到该关键质量属性
29、。因此，该关键质量属性将不会在随后的风险评估和药品研发部分进行详细研究和讨论。然而，该关键质量属性仍然是目标产品的质量概况中一个目标要素，并通过产品、工艺设计及质量控制策略来保证。请读者注意：为准确测量在加工产品和成品的产品性质，应就所用分析方法进行评估， 以确保测试数据能反映真实情况。对于一个给定产品，在研究制剂或生产工艺前，应当对 分析方法 进行评价；相对于产品内在的变异程度，确定测试数据的变化在多大程度上受到分析方法本身的影响。方差分析是一种统计学方法，常被用于对系统进行分析。这种分析可以定量地识别不同来源的变量，包括但不仅限于 仪器 之间、 操作员 之间及样品之间。在 实验设计 （ DOE）当中，产品属性的数值随处方和 工艺参数 的受控变化而变化，这时，对测试系统进行分析，并保证其有能力获取代表性数据，就显得尤为重要。 1.4 溶出方法研发和生物等效性研究o 1.4.1 预测性溶出方法的开发 美国药典第二法（桨法） 溶出介质 pH 的影响 溶出介质体积的影响 转速的影响 USP 仪器 1（转篮法） 美国药典第三法（往复圆筒法）o 1.4.2 体内体外相互关系的建立o 1.4.3 关键生物等效性研究 1. 体内体外相关性（ IVIVC） 2. 预测性体外实验方法（体内体外相互关系（IVIVR） ） 3. 商业化大生产批次的生物等效性研究1.4 溶出方法研发和生物等效性研究
