1、抗精神分裂症药物不良反应的管理北京回龙观医院中西医结合科 闫少校,药物因素增加精神分裂症疾病负担,抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因,合理选择药物，预防和治疗相结合,精神分裂症的治疗药物进展,齐拉西酮,19501960197019801990 2001 2003 2007,ECT,氯丙嗪,氟奋乃静,硫利达嗪,氟哌啶醇,氯氮平,利培酮,奥氮平喹硫平,阿立哌唑,帕利哌酮,FGAs,SGAs,利培酮长效针剂,氨磺必利,Lublin H, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2005; 20: 183198.,疾病因素与药物相关因素在精神分裂症疾病负担中的关系,Leu
2、cht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.,SGAs引发的代谢副作用引起关注,SGAs vs. 氟哌啶醇,荟萃分析：纳入150个短期研究的21533例，比较SGAs和氟哌啶对体重增加的影响。结果同氟哌啶醇相比，多数SGAs引发体重增加风险高于氟哌啶醇。其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显。,对抗精神分裂症药物的风险认知转变,药物安全性对医患均产生影响，需要关注,换药增加临床工作的繁琐,患者,医生,停药，增加复发风险,换药,依从性差,处理不良反应增加临床工作的繁琐,某些药物导致慢性病需终身服药,某些药物严重影响生活质量,长期治疗安全性更重要,张东卫,
3、 等. 非典型抗精神病药物对代谢影响的研究进展. 河南省精神病学学术会议, 2010.,精神分裂症大都需要长期服药甚至终生用药，因此药物的安全性和患者服药的依从性显得尤为重要,近年来，第二代抗精神分裂症药物(包括氨磺必利、奥氮平等)在临床上应用广泛，因为其控制精神分裂症症状效果显著，且可显著减少神经方面不良反应,不良反应显著影响服药依从性,抗精神分裂症药物的不良反应是精神分裂症患者服药依从性的重要影响因素， 锥体外系不良反应是服药依从性第一位的危险因素(r=-0.126),P0.031,依从性VAS评分与各危险因素的相关系数(r),依从性VAS评分：服药依从性的视觉模拟量表评定SAS评分：锥体
4、外系不良反应量表评分BARS评分：静坐不能评定量表评分,邓芳, 等. 中国民康医学. 2011; 23(23): 2883-86.,药物因素增加精神分裂症疾病负担,抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因,合理选择药物，预防和治疗相结合,药物相关心脏不良反应危害及产生的原因,表现及危害：大多数抗精神病药物均可引起Q-T间期延长，发生率达43.3%,可能原因：抗精神病药物的抗胆碱作用及其对心肌细胞膜钠钾泵的抑制作用，可使细胞膜上的离子通道功能发生变化，心肌除极和复极过程发生改变；抗精神病药物强大的抗胆碱作用可使心率加快，心室舒张时限缩短致使心肌缺血，引起心肌复极过程异常，Q T间期延长。药物相互作
5、用导致血药浓度增高,瞿发林 王焕林. 世界临床药物2008;29:203-208,精神分裂症患者的冠心病发生风险增加,2010年起，先后有多篇大样本的流行病学研究报道了精神疾病的患者冠心病的发病风险较非精神疾病患者明显增高,回顾近年来发表的123项有关精神疾病与冠心病相关性的研究发现冠心病与多种精神疾病相关,冠心病,抑郁症,药物酒精滥用,精神分裂症,精神病样障碍,创伤后应激障碍,抗精神病药物引发冠心病的机制,抗精神病药物对心肌细胞钠离子的复极化都有阻断作用，导致心电图QT间期的延长,精神病药物的代谢副作用，尤其是体重增加也可能是罪魁祸首,5-羟色胺转运基因多态性区域的S等位基因会同时增加患者冠
6、心病和抑郁症的发病风险,降低精神分裂症患者冠心病发病风险的措施,对于精神科医生，临床上更应关注患者生活行为上的冠心病相关危险因素，例如吸烟、缺乏锻炼等，这些危险因素在精神病患者中常常出现,对于心内科医生必须认识到，要保证这类患者冠心病治疗依从性困难重重，需要更高强度的督导和治疗管理,对于接受典型或非典型抗精神分裂症药物治疗的患者，尤其是奥氮平、利培酮等药物，随着治疗时间的延长，医生必须警觉Q-T间期延长、体重增加等不良反应,睡眠障碍导致治疗管理和用药依从性无法得到有效保证，并增加冠心病的发病风险和死亡风险,药物相关代谢综合征的表现和危害,表现及发生率危害：以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表
7、现。美国CATIE研究报道，689例精神分裂症患者中有42.7%的患者存在代谢综合征，342例患者中有44.4%的人达到代谢综合征的诊断标准,吴仁容,赵靖平.心理与健康. 2008; 8: 4-7.,危害：,体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因,患者比例(%),药物相关代谢综合征产生的原因,增强食欲、减少活动和直接影响代谢调节：某些抗精神分裂症药物拮抗或降低5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺而增强食欲SGAs引起代谢紊乱可能与药物直接改变胰岛素敏感性和(或)胰岛素释放有关,抗精神分裂症药物作用于组胺受体和M胆碱能受体，而这两个受体与体重增加和患代谢紊乱的易感性密切相关抗精神
8、病药物能降低交感神经对细胞活性的调节作用，这也可能会增加患代谢综合征的风险性某些抗精神病药能直接降低葡萄糖转运体的功能,泌乳素升高发生原因及危害,欧洲的一项开放性随机对照研究，共纳入来自14个国家498例未经筛选的精神分裂症患者。研究显示，患者泌乳素升高的比例高达71%泌乳素升高：引起的相关障碍包括闭经、溢乳、性功能改变及垂体增大，与垂体多巴胺受体的阻断相关。泌乳素升高影响长期服药依从性,1. Kahn, et al. Lancet. 2008; 371: 1085-97. 2. 马燕, 等. 国际精神病学杂志. 2008; 35(4): 251-4.,发生机制：抗精神分裂症药物阻断了下丘脑-
9、垂体系统的DA漏斗-结节通路的D2受体，从而使DA释放减少，促使泌乳素分泌增加而导致高泌乳素血症,锥体外系不良反应(EPS)原因及危害,EPS影响药物疗效，降低患者的生活质量和服药依从性，而且可能影响病情的判断，甚至危及生命,林琳, 等. 实用药物与临床. 2012; 15(2): 115-7.,目前认为，其发生机制可能与抗精神病药阻断黑质纹状体通路多巴胺D2受体从而引起多巴胺系统功能降低和乙酰胆碱系统功能相对增强有关;也有可能与中枢去甲肾上腺素机制或DA/NE功能失衡有关,镇静发生原因及危害,发生机制：与药物阻断组胺H1等受体作用相关,镇静会干扰患者的治疗方案，影响患者回归社会，选择镇静效果
10、低的药物可以提高患者的治疗效果，非典型性抗精神分裂症药物镇静作用低,Del D. Miller, et al. J Clin Psychiatry.2004;6(suppl 2): 37.,小 结,抗精神分裂症药物的作用机制主要有两方面：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统DA受体阻断5-HT受体,药物治疗的关键：降低不良反应的发生率及其严重程度，切实提高患者的服药依从性,药物因素增加精神分裂症疾病负担,抗精神分裂症药物常见不良反应及产生原因,合理选择药物，预防和治疗相结合,抗精神分裂症药物选择,选用疗效好，安全性高的药物疗效与安全性并重：应权衡利弊合理选择,精神分裂症的治疗需要控制各种症状，疗
11、效很重要：SGAs可以有效控制精神分裂症的各种症状,精神分裂症的治疗是一个长期过程，需要考虑药物的安全性：各种SGAs安全性不同，特别是氨磺必利和阿立哌唑的心脏和代谢副作用更低,SGAs及氟哌啶醇对总体症状控制的比较,Leucht S, et al. Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,四种SGAs对分裂症总体症状的改善优于FGAs(仅具有小到中等的治疗效应值)：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好,SGAs及氟哌啶醇对阳性症状控制的比较,Leucht S, et al.
12、Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,四种SGAs药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGAs药物；喹硫平的疗效不及FGAs药物,SGAs及氟哌啶醇对阴性症状控制的比较,Leucht S, et al. Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,四种SGAs药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGAs药物；其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分,抗精神分裂症药物对体重增加影响分级(英国),英国精神病学研究院指南将抗精神病药物对体
13、重增加的影响分为3级,TaylorD, et al. The Maudsley Prescribing GuidelinesM . 10th Edition. London: Martin Dunitz, 2009: P96.,Leucht S, et al. Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,对体重影响：同氟哌啶醇相比，SGAs的增重效应差异，其中奥氮平及氯氮平引起体重增加最明显，喹硫平、利培酮居中，氨磺必利对体重影响轻微，阿立哌唑几乎无影响,阿立哌唑及氨磺必利几乎无体重增加作用,Meta-分析(2009)：SGAs vs. 氟哌啶醇,体重增加(kg),氨磺必利
14、,阿立哌唑,氯氮平,奥氮平,喹硫平,利培酮,佐替平,齐拉西酮,舍吲哚,RR=0.9P=0.012,RR=0.6P=0.071,RR=3.4P0.0001,RR=3.3P0.0001,RR=1.4P0.0001,RR=1.7P0.0001,RR=3.3P=0.040,RR=0.1P=0.887,RR=2.7P0.0001,n=373,n=1598,n=170,n=2952,n=945,n=1366,n=779,n=301,n=321,RR,SGA更好 SGA更差,换用氨磺必利后，对糖脂代谢的影响更小,Lin CC, et al. Clin Psychopharmacol. 2009; 29(6)
15、: 529-36.,P=0.023,血糖水平,血糖水平(mg/dL),与利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、佐替平相比，氨磺必利对血脂、血糖的影响更小,抗精神分裂症药物对心脏传导影响分级(英国),英国精神病学研究院指南将抗精神病药物对心脏传导的影响分为4级,TaylorD, et al. The Maudsley Prescribing GuidelinesM . 10th Edition. London: Martin Dunitz, 2009: P102.,与奥氮平相比，氨磺必利对心脏的影响更小,Vanelle JM, Douki S. Eur Psychiatry. 2006; 21(8)
16、: 523-30.,抗精神分裂症药物对EPS影响分级(英国),英国精神病学研究院指南将抗精神病药物对EPS的影响分为5级,TaylorD, et al. The Maudsley Prescribing GuidelinesM . 10th Edition. London: Martin Dunitz, 2009: 1-543.,SGAs的椎体外系副作用(EPS)均显著低于氟哌啶醇,SGAs的EPS均显著低于氟哌啶醇,Leucht S, et al. Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,精神分裂症治疗观念改变：镇静治疗,Richelson E. Journal of
17、 Clinical Psychiatry. 1996; 57(suppl 11) : 4-11.,新的治疗理念1,镇静可协助控制急性期兴奋/激越症状镇静是抗精神病药物发挥治疗作用的重要标志,急性期治疗目标强调的是使激越的患者安静而非过度镇静-精神分裂症治疗共识,以往的治疗观点,change,阿立哌唑及氨磺必利的过度镇静作用较轻微,镇静作用：喹硫平镇静副作用明显较强，只有阿立哌唑副作用明显较弱。同低效价FGAs相比，奥氮平、喹硫平、利培酮镇静副作用差异并不明显,Meta-分析(2009)：SGAs vs. 氟哌啶醇,SGA更好 SGA更差,RR,n=490,n=655,n=970,n=301,n
18、=1602,n=2767,n=2194,n=1127,n=221,Leucht S, et al. Lancet. 2009; 373(9657): 31-41.,比利时共识：首选代谢风险最低的SGAs,注：根据现有的证据：+ 增加效应，无效应，? 结果矛盾,SGAs引起的代谢异常情况,氨磺必利对体重影响较小，无糖尿病风险的报告，无血脂情况变差的报告推荐风险最低的SGAs药物如氨磺必利等,De Nayer A, et al. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 2005; 9(2): 130-137.,注：+发生率
19、高/重度 + 中度 + 低度 非常低,Maudsley处方指南：SGAs的安全性,TaylorD, et al. The Maudsley Prescribing GuidelinesM . 10th Edition. London: Martin Dunitz, 2009: P122.,Maudsley处方指南对SGAs的推荐,TaylorD, et al. The Maudsley Prescribing GuidelinesM . 10th Edition. London: Martin Dunitz, 2009: P122.,一旦发生，如何应对,药物相关心脏不良反应的应对,选择抗精神病
20、药物治疗精神分裂症时，应多选择安全有效的药物，进行电解质和心电图监护，必要时停止治疗,合理选择药物,电解质和心电图监护,吴彦,施慎逊. 上海医药. 2009; 30(10): 444-447.,药物相关代谢综合征的应对,吴仁容,赵靖平.心理与健康. 2008; 8: 4-7.,在美国糖尿病医学会/美国精神医学会联合声明中，建议年龄在40岁 以上、有高血糖、高血脂、肥胖史及一级亲属有糖尿病患者的为代谢综合征的高危人群，使用相关药物时应慎重治疗前和治疗期间进行风险和家族史评定，包括心血管的风险因素，体重、血糖、血压、血脂等行为干预调节：心理教育、饮食疗法节食和体育锻炼,有效应对体重增加,调整饮食
21、增加活动，减少睡眠 换用其他对体重影响较小的抗精神分裂症药物， 如氨磺必利 选择治疗肥胖的药物应对高血糖和体重增加， 如二甲双胍等,1. 瞿发林, 等. 世界临床药物. 2008; 29(4): 203-6.,早期发现，尽早干预，及时换药，采取综合性治疗措施， 提高患者的依从性和生活质量,应对锥体外系不良反应(EPS),个性化用药，选用EPS发生率低的药物(氨磺 必利、氯氮平等) 注意疗程和剂量 换药治疗，在抗精神分裂症治疗过程中出现 EPS时换用EPS发生率低的药物(如氨磺必利) 对症治疗，联合抗胆碱能药物或普萘洛尔等,林琳, 等. 实用药物与临床. 2012; 15(2):115-7.,根
22、据患者不同的情况，选用不同的治疗方案,有效处理泌乳素升高,减少所用药物的剂量患者性激素低下时，考虑雌激素或睾酮或 口服避孕药替代治疗 换用无泌乳素升高作用的抗精神分裂症药物,瞿发林, 等. 世界临床药物. 2008; 29(4): 203-6.,典型抗精神分裂症药物常引发高泌乳素血症多数非典型抗精神分裂症药物不引起明显的泌乳素升高,选择合适治疗方案应对镇静,Philippe Nuss, et al. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3(1): 3-11.,使用弱镇静作用或无镇静作用的抗精神分裂症药物(如氨磺必利) 合并使用镇静剂(如苯二氮卓类)是一种更灵活的治疗选择，可有效应对镇静不良反应,目前趋向于使用弱镇静作用或无镇静作用的抗精神分裂症药物(如氨磺必利)，视病情需要短期合并使用镇静剂(如苯二氮卓类),在有效控制精神分裂症症状且激越症状消失时撤出镇静剂，有效应对镇静不良反应,总结,权衡利弊合理选择药物和治疗方案预防和治疗相结合关注疗效和安全性,精神分裂症患者合理选择药物，可有助于患者更好的回归社会！,感 谢！,
