1、EGFR未知状态NSCLC靶向治疗策略,驱动基因未来精准治疗之基础,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,驱动基因检测带来的的临床获益,Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,结论：伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究,腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC：应进行EGFR突变
2、和ALK检测,鳞癌： 考虑EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中,明确靶点是靶向治疗的基础所有患者需要常规检测,Samples,Testing rate,Methods,Market coverage,中国EGFR检测现状,AZ China internal data,中国与其它国家EGFR检测现状的差距,现状：组织标本EGFR检测面临诸多挑战,个体化治疗需要进行大量的病理检测(如EGFR & ALK&MET等)，对于较晚期的患者标本取得困难，标本量不够标本取材方法要求高标本检测周期较长若反复活检从操作或伦理角度都有困难,寄希望：EGFR血液检测,Bai et
3、al. 2009. JCO Sensitivity: 82%, Specificity: 92%,ARMS method-Sensitivity: 66-76%-Specificity: 96-100%,现阶段的中国，存在大量未被检测出来的潜在EGFR突变阳性患者,30%,现阶段中国检测率,中国患者EGFR突变率,约30%,X,=,60万,中国年新发NSCLC患者,X,（1 - ）,12.6万,EGFR突变状态未知患者： TKI治疗价值,二线应用维持治疗一线治疗的探索,EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from
4、the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to c
5、hemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究OS分析,临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。,亚裔肺腺癌患者EGFR基因突变率高于欧美,Shi YK, et al. Presented at 2013 ESMO.,PIONEER研究(n=1482)亚裔人群EGFR突变率超过50%,欧美人群EGFR突变率约9%,法国生物标志物研究 (8000),PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013,迄
6、今最大的亚洲EGFR突变流行病学研究,这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择,大多数已经选择了含铂化疗,一线治疗,继续化疗？约10%预期缓解率,二线治疗,TKI治疗？约30%预期缓解率=50%*60%,二线治疗,患者能够坚持到哪里？,1. Pioneer研究显示中国腺癌患者突变率约50%。2. PASS研究显示亚裔腺癌不吸烟患者TKI缓解率约60%。,荟萃分析显示，亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优势,总生存期主要采用未经调整的分析；HR 1提示易瑞沙的死亡风险更低无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR 1提示易瑞沙的进展风险更低,进展风险19%,Shepherd FA, et al
7、. 2009 ASCO and WCLC.,NCCN指南推荐TKI可用于突变未知的复治NSCLC患者,EGFR突变状态未知患者： TKI治疗价值,二线应用维持治疗一线治疗的探索,EGFR未知患者维持治疗中使用TKI药物有疗效,Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010 Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.T. Hida,et al. 2008 ASCO,INFORM研究：对于无标本EGFR
8、未知患者，TKI维持治疗显著延长PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM研究： TKI维持治疗可改善患者生活质量,Li Zhang, et al. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 tr
9、ial. Oncology.2012,患者症状改善率,至症状恶化时间, 优势人群？化疗与TKI 交替?,EGFR突变未知患者一线TKI的探索,究其原因应是在选择富含EGFR基因突变人群比例方面的差异所致,一线化疗和TKI治疗对决：非选择人群中，不同地区进行的研究似乎结论并非一致,Gridelli C, et al. ASCO 2010. Abstract 7508. OS: overall survivalFukuoka et al. 2011Clin Oncol 29. Mok et al 2009,数据来自以下临床研究: INTEREST, ISEL, INTACT1&2, IDEAL1&
10、2, INVITE786名高加索病人的多因素回归分析,EGFR突变频率与临床特征相关,Kim et al., 2008Hirsch et al., 2006Bell et al., 2005Hirsch and Bunn, 2009,来自亚洲的数据,*percentage in adenocarcinoma patients,突变频率与临床特征相关,高加索人：10-15%亚洲人：30-40%亚洲人(女性、腺癌、非吸烟)：60%,Shih JY et al, IJC 2006; 2. Chou TY et al, CCR 2005; 3. Huang HF et al. CCR 2005; 4.
11、 Han et al, JCO 2005; 5. Takano et al, JCO 2005; 6. Mitsudomi et al, JCO 2005; 7. Wu et al, JTO 2007; 8. Shigematsu et al, JNCI 2005.,根据临床指标一线选择TKI药物研究的met分析,根据临床指标(腺癌，女性，非吸烟患者)选择TKI药物的研究结果显示ORR、PFS、OS均优于化疗的趋势,Xu et al. Journal of Hematology & Oncology 2012, 5: 62.,EGFR基因突变状态未知患者建议精细划分、区别对待,EGFR突变未知
12、患者一线TKI的探索, 优势人群？化疗与TKI 交替?FAST-ACTII 研究ISCAN 研究,化疗与靶向交替FASTACT-II: 研究设计,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,主要终点: PFS (独立审查委员会评估)次要终点: 亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,FASTACT-II结果: PFS&OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II EGFR突变状态未知的患者,Wu YL, Lee JS, Thongprasert
13、S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-smallcell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 777-786.,化疗联合EGFR-TKI组的毒副反应的发生率、严重程度均与化疗联合安慰剂组相当,Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated co
14、mbination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-smallcell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 777-786.,化疗联合EGFR-TKI组中患者的生活质量更好,Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib f
15、or patients with advanced stage non-smallcell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 777-786.,FASTACT-II研究,从研究结果来看，交替模式具有很好的耐受性，且全组人群和EGFR状态未知人群PFS均能受益，患者生活质量得到提高。,*: 吉西他滨(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡铂 (AUC=5, 第1天),2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hon
16、g Jian/Shun Lu,主要研究终点: PFS次要研究终点: OS, ORR, 安全性,开放, 随机, III 期临床试验，中国14家临床中心参加入组 : 首例患者- 28th Jun,2011, 最后一例患者-30th Sept,2014,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,R,ISCAN研究设计,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,*: 数据库未锁定,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,基线特征,36,主要研究终点: 无疾病进展生存期（PFS）,2015 WCLC Abstract 2108:
17、 ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,37,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,*: 数据库未锁定,缓解率,38,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂中位随访期29个月，总生存期成熟度44.7%,Lu S,
18、et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,总生存期(OS),39,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件(任何级别),40,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件( 3级),41,对于EGFR基因突变状态不明的晚期选定人群的NSCLC患者，若两周期化疗（吉西他滨/卡铂）疗效稳定(SD) ，与继续单独化疗（吉西他滨/卡铂）比较, 吉非替尼插入和维持治疗联合化疗，能显著延长患者的PF
19、S。OS尚不成熟，目前无统计学差异。吉非替尼联合化疗的安全性良好，血液学毒性和治疗相关的间质性肺炎均无显著差异。,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,.,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,研究结论,小结,目前我国临床中仍存在大量EGFR突变状态未知患者。驱动基因指导下的精准治疗大势所趋，未来首先要提高送检意识，在组织标本获取困难的情况下，大力发展血液检测。对于EGFR突变未知患者，作为潜在的EGFR突变患者，在后续二线及维持治疗中不应错失TKI治疗的机会。 初诊EGFR突变未知患者，建议对临床病理特点进行精细划分，以甄别高突变人群，科学安排TKI和化疗联合治疗方案，使之最大化从TKI治疗中获益。,
