1、防治动脉粥样硬化性心脑血管病非药物和药物调脂治疗,宁夏医科大学总医院心脏中心内科病区杨生平,内容提要,一. 目的 原则 治疗性生活方式干预 药物调脂治疗,一、血脂异常治疗的目的,防治动脉粥样硬化性心脑血管病,有缺血性事件史的患者：事件再发的风险更高,* 猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD) 仅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI,1. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863.3. Adult
2、 Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386.,缺血性卒中,心肌梗死,周围动脉疾病,高复发率的原因高危患者的动脉常有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分(A. 箭头所指为管腔)；IVUS 在(B)和(C)又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,调脂治疗的益处,调脂治疗可以预防和治疗动脉粥样硬化，可以使动脉粥样
3、斑块消退对血脂异常而没有心脑血管病者，调脂治疗作为一级预防，可降低心脑血管病的发生率对已有心脑血管病者，调脂治疗作为二级预防，可降低心脑血管病的复发率,二、血脂异常的治疗原则,最主要目的：防治冠心病。 依据是否合并冠心病及其等危症、伴随危险因素及血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的控制目标水平。首要目标：降低LDL-C。基础措施：饮食治疗和改善生活方式。选择合适的调脂药物，并定期对疗效和药物不良反应进行监测。,三、治疗性生活方式改变Therapeutic Life-style Change, TLC,治疗性生活方式改变是控制血脂异常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同时，可以有效减少心
4、血管事件的发生。 无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选一线治疗措施。,TLC的主要内容,减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选能降低LDL-C的食物 如植物固醇、可溶性纤维 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施 如戒烟、限盐以降低血压等,膳食调整效果,评价生活方式是否健康,了解：是否进食过多的升高LDL-C的食物是否肥胖是否缺少体力活动是否有代谢综合征,高脂血症膳食控制方案食物类别 限制量（g/日） 选择品种 减少或避免品种肉类 75 g 瘦牛，羊，猪肉 肥肉，肉类制品 去皮禽肉，鱼类 鱼子，鱿鱼，内脏蛋类 3-4个/周 鸡
5、蛋，鸭蛋，蛋清 蛋黄奶类 250 g 牛奶，酸奶 全脂奶粉，奶制品食用油 20 g 花生油，菜子油， 猪牛羊油，奶油 豆油 葵花子油， 鸡鸭油，黄油 香油，调和油糕点甜食 最好不吃 油条，炸糕，巧克力 奶油蛋糕，冰激淋糖类 10 g 白糖，红塘,高脂血症膳食控制方案（续）食物类别 限制量 选择品种 减少或避免品种新鲜蔬菜 400-500 g 深绿色，红黄色菜蔬新鲜水果 50 g 各种水果 加工果汁，果味饮料食盐 6 g 含盐高的食物及调料谷类 *男：500 g 五谷杂粮 *女：400 g干豆及豆 干豆30 g 黄豆及其制品 含油多的豆制品，如制品 或豆腐150 g 各种杂豆 油豆腐，素什锦，等
6、 或豆腐干等 45 g*指脑力劳动或轻体力劳动，体重正常者,食用油，包括植物油（素油）每人0.5两/日。少吃或不吃肥肉和动物内脏。剔除所有能够看得到的肥肉和肉皮；避免煎炸，代之为烤；多做非脂类食品，先饱为快；多吃脱脂食品；所吃食物中，3/4为蔬菜、水果、全谷物，余为鱼、禽、瘦肉。其他动物性食品也不应超过1-2两/日。每人每周可吃蛋类5个。豆制品1斤；鱼类6-8两。,减少脂肪类物质的摄入,每百克含胆固醇100毫克以下的食物有：瘦猪肉、胖头鱼、甲鱼、羊肉、去皮鸡肉、海参、鸡蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、绿豆等及各种新鲜蔬莱及水果；每百克含胆固醇200毫克以上的食物有：鱼肉粉、墨鱼、鸡皮、蛋黄、动物内脏
7、、河蟹、蚌肉、松花蛋、猪蹄、凤尾鱼、无鳞鱼干、肥肉、牛肉、可可、椰子等。可抑制人体对其它食品中脂类物质吸收的食物：蒜头、小葱、蘑菇、香茹、海带等。,食物中胆固醇的含量,控制体重,BMI=体重(公斤)/身高(米)2超重 BMI 24肥胖 BMI 28 腰围男性: 2.6 尺女性: 2.4 尺,单纯性肥胖体重增加的生理机制,饮食结构,规律的体育锻炼,每周3-5次每次大于30分钟强度:运动时的适宜心率= 170 年龄。高血压病人最适宜的运动: 散步1小时,运动时促进生长因子的释放， 一氧化氮的释放可改善内皮的舒张功能和动脉的僵硬度。,减少食盐的摄入,避免食用加工过的食物（如土豆片，罐头食品，咸肉等）
8、了解食品含盐量减少烹调用盐量用其他调味品代替盐制作低盐食品，如低钠盐多吃新鲜蔬菜、水果多食钾,四. 血脂异常的药物治疗,临床上可供选用的调脂药物的类别：（1）主降总胆固醇、兼降甘油三酯类： 他汀类、血脂康（2）主降甘油三酯、兼降总胆固醇类： 贝特类、烟酸类（3）降总胆固醇类： 树脂类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考 （4）降甘油三酯类： -3脂肪酸,各类调脂药物对不同脂蛋白的作用,(一) 他汀类（statins）,也称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制胆固醇合成，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解，此外还可抑制VLDL的合成。,胆固醇的两大来源: 合成
9、与吸收,占2/3,占1/3,他汀类的作用,调血脂：显著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水平和轻度升高HDL-C具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近二十年来临床研究显示，他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病最重要的药物。,他汀类药物调脂以外的作用,独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等,独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应,循证医学证据,他汀类显著降低LDL-C水平的同时，
10、使CHD死亡率和致残率明显降低，总死亡率显著降低而非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加。他汀类长期用于CHD一级和二级预防，显著有益，安全性良好。他汀类须用于CHD急性发病和病情不稳定时，以及CHD等危人群。对高危或极高危CHD患者，使LDL-C降至2.6mmol/L或80岁）患者（女性多见）；体质瘦弱；多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其糖尿病所致者）；合用多种药物者；围手术期；饮食大量西柚汁（每天1夸脱）、酗酒。,临床应用注意事项及安全性评价,在他汀类治疗期间，定期监测肝酶ALT、AST和CK。转氨酶轻度升高（正常上限值的3倍），可在监测下继续谨慎用药。无症状的轻度CK升高较常见，应排
11、除其他原因如运动和体力劳动。,临床应用注意事项及安全性评价,在服用他汀期间，出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测CK、甲状腺功能；当患者有肌肉疼痛或触压痛， CK高于10ULN，应立即停止他汀治疗； CK不升高或轻中度升高，应进行随访，每周检测CK水平；若连续检测CK有进行性升高，可适当减少药物剂量或暂时停药。,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,（二）贝特类,亦称苯氧芳酸类药物，通过激活过氧化物酶体增生物活化受体（PPAR），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表达，以及抑制apoCIII基因的表达，增强LPL的脂解活性，减少血液循环中富含TG的脂
12、蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变,常用贝特类药物,非诺贝特： 片剂0.1g，3次/d；微粒化胶囊0.2g, 1次/d苯扎贝特：0.2g, 3次/d吉非贝齐：0.6g，2次/d,贝特类的疗效和适应症,贝特类药物的疗效：平均可使TC降低6%15%，LDL-C降低5%20%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高10%-20%。适应证：高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症,贝特类药物的常见不良反应,消化不良、胆石症等，也可引起肝酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。由于贝特类单用或与他汀类
13、合用时也可发生肌病，虽不比他汀类多，使用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶。,血脂异常患者开始调脂治疗的TG值,理想水平：血清TG 1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C 1.04mmol/L（40mg/dl）轻中度TG水平升高 (2.26 5.63mmol/L) (200500 mg/dl)，LDL-C水平达标仍为主要目标；非HDL-C达标为次要目标（非HDL-C =TC HDL-C），其目标值为LDL-C目标值+ 0.78mmol/L （30 mg/dl）重度高TG血症 5.65mmol/(500mg/dl )，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平,（三）烟酸,烟酸属B簇维
14、生素, 当用量超过作为维生素作用的剂量时, 可有明显的降脂作用。其机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成及分泌有关。还可增加apoAI和apoAII的合成。,烟酸的疗效和适应症,TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。适用于高甘油三酯血症、低HDL-C血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。,烟酸的制剂和用法,烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为12 g, 1次
15、/d。一般临床上建议，开始用量为0.3750.5g, 睡前服用; 4周后增量至1g/d, 逐渐增至最大剂量2g/d。,烟酸的常见不良反应,颜面潮红、皮肤瘙痒、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症缓释型制剂的不良反应轻，易耐受,(四）胆酸螯合剂,主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合, 因而阻碍胆酸的肠肝循环, 促进胆酸随大便排出体外, 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，结果使血浆LDL-C水平降低。,胆酸螯合剂,常用的胆酸螯合剂有考来烯胺
16、（每日4-16g，分三次服用），考来替泊（每日5-20g，分三次服用）。胆酸螯合剂可使TC降低15%-20%, LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡,胆酸螯合剂,胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适，便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常脂蛋白血症；TG4.52mmol/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG2.26mmol(200mg/dl)。,（五）胆固醇吸收抑制剂,胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细
17、胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。,胆固醇吸收抑制剂,常用剂量为10mg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。,LDL-C,8周时较基线下降（）,依折麦布：疗效与他汀类合用,Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.,*p0.001p0.05p正常上限5倍应停药 肝酶升高超过正常上限3倍应停药,3. 他汀类与烟酸类联合应用,研究表明，该种合用
18、可显著升高HDL-C，而不发生严重的不良反应。HATS研究发现，烟酸与他汀联合治疗，可进一步降低心血管死亡，非致死性MI，血管重建术的比例。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的疗效确切、安全，更利于血脂全面达标。,3. 他汀类与烟酸类联合应用,合用他汀类和烟酸缓释剂的患者中，仍有6因皮肤潮红难以耐受而停药。但目前并未发现合用后增加肌病和肝脏毒性的发生。由于烟酸会增加他汀类的生物利用度，故需要监测肝酶和CK、血糖及肌病症状；还要注意烟酸可升高血糖，但缓释制剂较少发生，故糖尿病并非是禁忌证。,4. 他汀类与胆酸螯合剂联合应用,两药合用协同降低血清LDL-C水平，可延缓动脉粥样硬化的发生和发展，减少CHD
19、事件的发生，并不增加其各自的副作用，且可减少用药剂量。由于胆酸螯合剂服用不便，故此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受时。,5. 他汀类与-3脂肪酸联合应用,可用于混合型高脂血症。临床观察辛伐他汀（20 mg/d）联合应用-3脂肪酸可进一步降低TG、TC和apoE。并不会增加各自的不良反应。但要注意服用大剂量-3多不饱和脂肪酸，可能有增加出血的危险；而且在糖尿病和肥胖患者中增加了热卡摄入。,治疗过程的监测,1、疗效监测：药物治疗开始后48周复查血脂，如能达到目标值，逐步改为每612个月复查一次；如开始治疗3-6个月复查血脂仍未达到目标值，则调整药物种类、剂量或联合治疗，再经48周后复查。达标
20、后延长为每612个月复查一次，长期坚持服药并保持生活方式改善。,治疗过程的监测,2、安全性监测：主要是定期检测肝功能和血肌酸激酶。治疗期间如肝酶（AST/ALT）超过正常上限值（ULN）的3倍，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功，直至恢复正常。用药过程中，询问病人有无肌痛、肌肉压痛、肌无力、乏力及发热等症状，血CK升高超过5 ULN应停药。用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术、低血压及抽搐等，应暂停给药。,中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危/极高危患者未能达标,（采用2004年ATP的危险分层）,N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL 70mg/dl,LDL 100mg/dl,LDL 130mg/dl,LDL 18mg/dL的%,总 结,脂质代谢异常是心血管疾病的重要危险因素 根据危险分层确定治疗目标，强调对高危患者的强化调脂 个体化调脂：关注特殊人群的调脂治疗，结合血脂水平及其治疗 需要达到目的选择合适的调脂药物 非药物治疗是调脂治疗的基础 LDL-C是调脂治疗的首要目标（首选他汀），HDL-C和非HDL-C是 治疗的二级目标（首选烟酸或贝特类） 调脂药物联合应用以他汀类为基础, 严格掌握适应症,
