1、大环内酯类药物( macrolides ),共同结构：具14-16碳内酯环共同结构。药物：红霉素，麦迪霉素,乙酰螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素（白霉素），阿齐霉素，罗红霉素，克拉霉素。,抗菌机制：作用于50S亚基，与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位，阻止肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。 血药浓度低，组织浓度高，有明显的肝肠循环。 主要用于对青霉素过敏者或耐青霉素者。 毒副作用轻，主要是胃肠道反应，静注易致血栓性静脉炎。不易发生菌群失调症。 本类药物间有交叉抗药性。 细菌耐药机制为外膜屏障作用、作用靶位改变、产生灭活酶和主动外排作用。,大环内酯类抗生素的共性 主要作用于G+菌、快速抑菌剂,大
2、环内酯类抗生素,红霉素（erythromycin）,抗菌谱：G+菌，G-球菌：作用与PG相似但活性较弱。G-杆菌：对百日咳、流感、布氏杆菌、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。但对其它G-杆菌大多无效。对螺旋体、肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次氏等甚至阿米巴原虫、滴虫有效。,红霉素,体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障。碱性环境中抗菌活性强。主要经胆汁排泄。血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液）。,红霉素不良反应与临床应用,不良反应：主要是胃肠道反应。静注可致静脉炎。大剂量可致肝损害。临床应用：敏感菌所致各种感染。白喉带菌、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎、结肠炎、弯曲杆菌致败血症、肠炎
3、和军团病的首选药。耐PG的金葡菌感染及PG过敏者作为PG替代药。,药物相互作用,为肝药酶抑制剂。 可拮抗林可霉素和氯霉素的抗菌作用。 合用TMP可增强红霉素的抗菌活性。 胃蠕动增强药。,其他沿用大环内酯类抗生素,1、乙酰螺旋霉素；2、麦迪霉素；3、吉他霉素。,新大环内酯类抗生素的特点,体内过程： 耐酸。 生物利用度高，血液、组织、体液中特别是细胞内浓度高且作用持久。 半衰期长，给药次数少。 不良反应少。 抗菌谱和抗菌活性： 广而强。 对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、衣原体、支原体的作用明显增强。,临床用途： 呼吸道、泌尿生殖道、消化道感染， 皮肤、软组织感染。 幽弯感染。 军团菌感染的首选药物
4、。 对衣原体、支原体肺部感染、衣原体、淋球菌等性传播性疾病、衣原体引起的泌尿生殖道感染和弓形体感染效果极佳。 青霉素过敏者、耐-内酰胺类抗生素和氨基苷类抗生素的细菌感染也有效。,大环内酯类抗生素比较,林可霉素类（林可霉素、克林霉素）（ lincomycin, clidamycin ）,抗菌机制：和红霉素相同，与细菌50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链延伸受阻而影响蛋白质合成 抗菌谱和抗菌活性：窄。G+G-,抗菌机制：与红霉素相似，与红霉素竞争结合部位，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，肽链延伸受阻而影响蛋白质合成。 抗菌谱：对G+需氧菌作用强于大环内酯类。对多数厌氧菌、肺炎支原体
5、和衣原体有效。对G-杆菌、肠球菌作用弱或无效。,林可霉素类（克林霉素林可霉素）（ lincomycin, clidamycin ）,林可霉素类的作用,体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，不易透过血脑屏障。 不良反应：胃肠反应，伪膜性肠炎。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎、关节感染和混合感染。 对金葡菌所致骨髓炎为首选。,万古霉素(vancomycin),万古霉素是治疗MRSA感染唯一有肯定疗效的抗感染药物。窄谱杀菌。抗菌谱与临床应用：对G+菌作用强，疗效确切。用于耐药菌的严重感染，MRSA、MRSE、肠球菌感染和伪膜性肠炎。由于肾毒性明显，一般不作为首选。不易产生耐药性
6、。,万古霉素(vancomycin),抗菌机制:结合细胞壁前体肽聚糖，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺损而杀菌。繁殖期快速杀菌。体内过程:口服难吸收。分布广不易透过BBB。不良反应：毒性大（耳、肾毒性和过敏反应）,MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。MSSA甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。MRSE耐甲氧西林肠球菌。MSSE甲氧西林敏感的肠球菌。,值得高度警惕的细菌,常用抗菌药物对MRSA的体外抗菌活性 （n=67，mg /L）,替考拉宁（teicoplanin，壁霉素）,分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素相似。不良反应发生率明显低于万古霉素。,多粘菌素B和多粘菌素E （polymycin
7、B and polymycin E）,窄谱抗菌素，对G-杆菌尤其绿脓杆菌有强大抗菌作用。不易产生耐药性.机制：作用于细胞膜，使其通透性增加。毒性大，肾毒性最突出（22.2%），神经毒性，变态反应，肝毒性。,杆菌肽(bacitracin),抗菌谱：与PG相似，对G+菌（包括产酶金葡菌），G-球菌，螺旋体，放线菌有效。G-杆菌耐药。 抗菌机制：抑制胞壁合成（抑制脱磷酸化过程），同时也损伤细胞膜。 全身用药肾毒性严重，仅限于局部应用。,-内酰胺类抗生素 -lactam Antibiotics,药理教研室 钱元恕,1.青霉素类（penicillins）：窄谱青霉素:青霉素G。耐酶青霉素:苯唑西林、氯唑
8、西林。广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林。抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林。抗革兰阴性菌青霉素：美西林、替莫西林。,-内酰胺类抗生素分类,2.头孢菌素类（cephalosporins)第一代头孢:头孢唑啉。第二代:头孢呋辛。 第三代:头孢噻肟、曲松、他啶。第四代:头孢吡肟。 3.其他非典型-内酰胺类抗生素：碳青霉烯类:泰能。头霉素类：头孢西丁。氧头孢烯类：拉氧头孢。单环类:氨曲南。,4.-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸。舒巴坦。三唑巴坦（他唑巴坦）。 5.-内酰胺类抗生素复方制剂：青霉素酶抑制剂复方制剂。头孢菌素酶抑制剂复方制剂。,-内酰胺类抗生素抗菌机制,1、阻碍细菌细胞壁基本成分粘肽的合成：-内酰胺类
9、抗生素可以选择性地与转肽酶（粘肽合成酶，青霉素结合蛋白，PBPs）结合，阻碍粘肽的交叉联结。PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶点。2、触发细菌自溶酶活性。,细菌对-内酰胺类抗生素耐药机制,外膜通透性改变 (changes in outer membrane permeability)。 PBPs的改变(changes in PBPs)。 -内酰胺酶(-lactamases)。 主动外排(active efflux)。 牵制机制(trappin mechanism)。 细菌缺少自溶酶(autolysins)。,青霉素类抗生素,主要作用于革兰阳性菌，母核为6-APA，基本结构为-内酰胺环。凡是对青
10、霉素敏感的细菌所致感染，青霉素均应被列为首选。除了青霉素G为天然青霉素外，其他青霉素类药物均为半合成青霉素。,青霉素类,一、窄谱青霉素类 青霉素G（penicillin G） 抗菌谱: 对阳性球菌、阳性杆菌、阴性球菌、螺旋体和放线菌有效。 廉颇落荒白灰滩 脑颇灵(链葡螺放白肺炭 脑破淋),青霉素G的作用特点,1、 阳性菌敏感、阴性菌不敏感： 阳性菌细胞壁粘肽含量50，胞内渗透压高，敏感。 阴性菌细胞壁粘肽含量10，胞内渗透压低，不敏感，2、对已合成的细胞壁无影响。 对生长旺盛的细菌作用强。 对静止期细菌作用弱。3、除过敏反应外，对人毒性低。4、脓液和坏死组织对青霉素的作用无影响。5、细菌容易产
11、生耐药性。,体内过程,（1）不耐酸，口服无效，半衰期短。 （2）主要分布于细胞外液，不易进入CSF, 组织分布广。 （3）原形经肾排泄，由肾小管分泌多，合用丙磺舒可延长作用时间。,临床应用：对敏感菌引起感染常作首选,丹毒、猩红热、扁桃体炎、蜂窝织炎首选单用。 梅毒首选。 肺炎球菌所致疾病可用。 风心、先心、口腔、牙科操作为防心内膜炎可首选。胃肠道及泌尿生殖道手术或操作时。,丹 毒,破伤风、白喉、炭疽等可作首选，但需加用抗毒血清。 钩端螺旋体早期首选单用。 放线菌病大剂量长疗程。,临床应用,局部刺激。毒性反应。过敏反应：由杂质引起，发生率0.7-10%皮肤过敏反应：发热、皮疹。血清病样反应。过敏
12、性休克，发生率510/10万。 本类药物之间均有交叉过敏反应。其他：高血钾、高血钠。赫氏反应。,青霉素的不良反应,过敏性休克预防措施,严格掌握适应症，避免局部用药。 详细询问过敏史。 用药前皮试，三天不用或换厂家、换批号均应重做。 不外带，不接受自带药物者注射。 饥饿、劳累者不用，注射后观察1530分钟。 水溶液不稳定，室温放置可降解，需临时配制。 备好急救药品、肾上腺素、器械和O2。,药物相互作用,不和抑菌药合用。 不和氨基苷类抗生素在同一容器中共用。 不和重金属合用。 丙磺舒可提高青霉素的血浓度。,半合成青霉素分类 (semisynthetic Penicillins),耐酸青霉素类(ac
13、id-stable penicillins)。耐酶青霉素类(-lactamase-stable penicillins)。广谱青霉素类(Extented-spectrum penicillins)。抗绿脓杆菌广谱青霉素类(The antipseudomonal penicillins)。,耐酸青霉素类,代表药物：青霉素V。特点：耐酸，可口服，但吸收率受进食影响。不耐酶。主要用于抗青霉素的金葡菌感染，对阴性菌无效。抗菌谱与PG相同，活性较PG弱。不用于严重感染。原形经肾排泄，主要经肾小管排泌。注意交叉过敏反应。,耐酶青霉素类,药物：苯唑西林、氯唑西林。耐酶青霉素的特点： 耐酶不耐酸。 抗菌谱相当
14、于PG，活性不如PG，主要用于阳性菌。 原型经肾排泄，丙磺舒可提高其血浓度。 有交叉过敏。,广谱青霉素类,代表药物：氨苄西林、阿莫西林 特点： 耐酸不耐酶。 抗菌谱广： 对阳性菌有效但作用不如PG。 对阴性菌（包括阴性杆菌）也有效。 对绿脓杆菌无效。,氨苄西林,临床用途：敏感阴性菌所致的三道感染、软组织、脑膜炎、心内膜炎、败血症和胆道感染。和氨基苷类抗生素有协同作用。,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,药物：羧苄西林、哌拉西林等。 特点： 不耐酸不耐酶。 抗菌谱广。 对阴性杆菌作用强，尤其对绿脓杆菌有效。 其作用不受病灶中脓液的影响。,抗革兰阴性杆菌青霉素类,特点： 主要作用于阴性菌，尤对肠杆菌科细菌作
15、用较强，活性氨苄西林等。 对阳性菌作用弱。 对绿脓杆菌，不动杆菌属不敏感。,药物：美西林、替莫西林等。,青霉素类各种重要药理特性,头孢菌素类抗生素,杀菌剂。 母核为7-ACA。 结构、理化性质、生物活性、作用机制、用途和不良反应均与青霉素类相似。 抗菌谱类似于广谱青霉素。,本类药物的共同特点,对阳性菌、阴性菌包括阴性杆菌均有效。 对酸和酶的稳定性比青霉素好。 广谱，过敏反应少，毒性低。 对耐青霉素的细菌感染仍有效。 对头孢菌素耐药者用青霉素无效。,本类药物体内过程的特点,T1/2大多小于2小时。 部分可口服，大多需注射。 组织穿透性强： 第1代：各种组织、胎盘、滑囊液、心包积液。 第2代：血脑
16、屏障、前列腺及上述部位。 第3代：胆汁、眼房水、前列腺、BBB及上述部位。 蛋白结合率大多在30-50%间。,第一代头孢特点,药物：头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定。,抗菌谱： 对阳性菌包括产酶金葡菌的作用为1-3代头孢菌素中最强，但弱于PG。 对阴性菌效果差。 酶稳定性不如第24代。 肾毒性为各代中最强。 CSF中浓度低。,第二代头孢特点,代表药物：头孢呋新，头孢孟多，头孢克洛等。抗菌谱：对阳性菌作用不如第1代。对阴性菌作用强于第1代。部分对厌氧菌高效。对绿脓杆菌无效。对阳性菌产生的-内酰胺酶稳定性强于第1代。肾毒性不如第1代。,第三代头孢特点,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮抗菌谱
17、：对阳性菌作用不如第1、2代。对阴性菌作用强。对肠杆菌属、绿脓杆菌和厌O2菌有效。对-内酰胺酶较高度稳定。CSF中有一定浓度。对肾基本无毒性。,第四代头孢特点,对-内酰胺酶高度稳定。 对阳性菌、阴性菌作用最强。 无肾毒性。,作 用 特 点 抗菌四特点：1. 13代中，抗阳性菌一代不如一代。2. 抗阴性菌和耐酶能力一代比一代强。3. 抗绿脓杆菌1、2代无效，头孢他啶最强。4. 抗阳性菌、阴性菌作用4代最强。,第三代头孢抗菌三强（克雷伯菌首选，军团菌病无效）1. 抗厌氧菌：拉氧头孢强。2. 抗淋球菌：头孢三嗪强。3. 抗绿脓杆菌：头孢他啶最强。,药代动力学三特点,1. 透过三屏障：脑、胎盘、眼（4
18、代最强）；2. 胆汁浓度高：头孢哌酮头孢地嗪；3. 肾毒性第1代最强，第2代次之，第3、4代没有。,头孢菌素类的应用（根据抗菌谱和抗菌活性）,第1代：注射用于耐药金葡菌感染。口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染。第2代：阴性杆菌所致呼吸道、胆道、尿路感染。其他组织器官感染等。,头孢菌素类的应用（根据抗菌谱和抗菌活性）,第3代：新生儿脑膜炎、肠杆菌所致脑膜炎。阳性/阴性菌所致败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。第4代： 可用于治疗对第3代头孢菌素耐药的细菌感染。,头霉素类（cephamycin）临床常用头孢西丁(cefoxi
19、tin),特点：抗菌谱，抗菌活性与第2代头孢菌素类似，对阳性菌作用不如第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效。对绿脓杆菌无效。对-内酰胺酶稳定性高。应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。,硫霉素类（thienamycin） 临床常用亚胺培南（imipenem）,抗菌谱：对阳性菌（包括MRSA），阴性菌（包括绿脓，军团菌等）和厌O2菌均极有效。对-内酰胺酶稳定性极高。体内易受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁（泰能）可延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。不耐酸，仅少量进入脑脊液且感染时不增多。,拉 氧 头 孢 （latamoxef，羟羧氧酰胺菌素）,抗菌作用，活性与第3代
20、头孢相似。对厌O2菌作用强。 对-内酰胺酶稳定。 T1/2长。 不良反应：过敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。,单环-内酰胺类抗生素,氨曲南（噻肟单酰胺菌素，aztreonam）特点：窄谱：对阳性菌作用弱，对阴性菌作用强，对绿脓杆菌作用强，但军团菌，厌O2菌耐药。耐酶，耐药菌发展慢。主要用于阴性杆菌所致严重感染。,-内酰胺酶抑制剂,包括：克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）。舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）。三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）。特点： 抗菌谱广，但抗菌活性弱。有抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,
21、思考题,防治青霉素类药物过敏反应的措施是什么？简述半合成青霉素的分类及代表药物。试比较各代头孢菌素的特点。如何正确评价一个抗菌药物。,氨基苷类药物,抗菌作用：对需O2 阴性杆菌呈强杀菌，对阳性菌（金葡菌）和结核杆菌有效。抗菌机制：影响蛋白质合成全过程。造成细菌胞膜缺损。为慢效杀菌药。,氨基苷类药物,耐药机制：产生钝化酶。细胞壁通透性改变。细胞内转运功能异常。作用靶位的改变。体内过程：口服不吸收，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大多以原形经肾排泄。碱性环境中抗菌作用增强。,氨基苷类抗生素,不良反应：耳毒性（Ototoxicity ,前庭，耳蜗功能损害）。肾毒性(Nephrotoxicity
22、)。过敏反应(Hypersensitivity reaction)。神经肌接头阻滞(Neuromusculaur junction blockage)。,氨基苷类药物应用注意事项,使用链霉素前应作皮试，过敏者不用。其它不用皮试。避免和肌松药、有耳、肾毒性的药物合用。避免长程、超量使用。小儿、老人慎用。,氨基苷类抗生素比较,备注：1最大，6最小,链霉素（streptomycin）应用,为鼠疫、兔热病首选药。为第一线抗结核药，与其它抗结核药合用。布氏杆菌病，与四环素合用。 感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）。与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染。,大环内酯类药物( macrolid
23、es ),共同结构：具14-16碳内酯环共同结构。药物：红霉素，麦迪霉素,乙酰螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素（白霉素），阿齐霉素，罗红霉素，克拉霉素。,抗菌机制：作用于50S亚基，与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位，阻止肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。 血药浓度低，组织浓度高，有明显的肝肠循环。 主要用于对青霉素过敏者或耐青霉素者。 毒副作用轻，主要是胃肠道反应，静注易致血栓性静脉炎。不易发生菌群失调症。 本类药物间有交叉抗药性。 细菌耐药机制为外膜屏障作用、作用靶位改变、产生灭活酶和主动外排作用。,大环内酯类抗生素的共性 主要作用于G+菌、快速抑菌剂,大环内酯类抗生素,红霉素（eryth
24、romycin）,抗菌谱：G+菌，G-球菌：作用与PG相似但活性较弱。G-杆菌：对百日咳、流感、布氏杆菌、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。但对其它G-杆菌大多无效。对螺旋体、肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次氏等甚至阿米巴原虫、滴虫有效。,红霉素,体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障。碱性环境中抗菌活性强。主要经胆汁排泄。血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液）。,红霉素不良反应与临床应用,不良反应：主要是胃肠道反应。静注可致静脉炎。大剂量可致肝损害。临床应用：敏感菌所致各种感染。白喉带菌、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎、结肠炎、弯曲杆菌致败血症、肠炎和军团病的首选药。耐PG的金葡菌感
25、染及PG过敏者作为PG替代药。,药物相互作用,为肝药酶抑制剂。 可拮抗林可霉素和氯霉素的抗菌作用。 合用TMP可增强红霉素的抗菌活性。 胃蠕动增强药。,其他沿用大环内酯类抗生素,1、乙酰螺旋霉素；2、麦迪霉素；3、吉他霉素。,新大环内酯类抗生素的特点,体内过程： 耐酸。 生物利用度高，血液、组织、体液中特别是细胞内浓度高且作用持久。 半衰期长，给药次数少。 不良反应少。 抗菌谱和抗菌活性： 广而强。 对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、衣原体、支原体的作用明显增强。,临床用途： 呼吸道、泌尿生殖道、消化道感染， 皮肤、软组织感染。 幽弯感染。 军团菌感染的首选药物。 对衣原体、支原体肺部感染、衣原
26、体、淋球菌等性传播性疾病、衣原体引起的泌尿生殖道感染和弓形体感染效果极佳。 青霉素过敏者、耐-内酰胺类抗生素和氨基苷类抗生素的细菌感染也有效。,大环内酯类抗生素比较,林可霉素类（林可霉素、克林霉素）（ lincomycin, clidamycin ）,抗菌机制：和红霉素相同，与细菌50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链延伸受阻而影响蛋白质合成 抗菌谱和抗菌活性：窄。G+G-,抗菌机制：与红霉素相似，与红霉素竞争结合部位，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，肽链延伸受阻而影响蛋白质合成。 抗菌谱：对G+需氧菌作用强于大环内酯类。对多数厌氧菌、肺炎支原体和衣原体有效。对G-杆菌、肠球菌作
27、用弱或无效。,林可霉素类（克林霉素林可霉素）（ lincomycin, clidamycin ）,林可霉素类的作用,体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，不易透过血脑屏障。 不良反应：胃肠反应，伪膜性肠炎。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎、关节感染和混合感染。 对金葡菌所致骨髓炎为首选。,万古霉素(vancomycin),万古霉素是治疗MRSA感染唯一有肯定疗效的抗感染药物。窄谱杀菌。抗菌谱与临床应用：对G+菌作用强，疗效确切。用于耐药菌的严重感染，MRSA、MRSE、肠球菌感染和伪膜性肠炎。由于肾毒性明显，一般不作为首选。不易产生耐药性。,万古霉素(vancomycin
28、),抗菌机制:结合细胞壁前体肽聚糖，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺损而杀菌。繁殖期快速杀菌。体内过程:口服难吸收。分布广不易透过BBB。不良反应：毒性大（耳、肾毒性和过敏反应）,MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。MSSA甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。MRSE耐甲氧西林肠球菌。MSSE甲氧西林敏感的肠球菌。,值得高度警惕的细菌,常用抗菌药物对MRSA的体外抗菌活性 （n=67，mg /L）,替考拉宁（teicoplanin，壁霉素）,分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素相似。不良反应发生率明显低于万古霉素。,多粘菌素B和多粘菌素E （polymycin B and polymycin E
29、）,窄谱抗菌素，对G-杆菌尤其绿脓杆菌有强大抗菌作用。不易产生耐药性.机制：作用于细胞膜，使其通透性增加。毒性大，肾毒性最突出（22.2%），神经毒性，变态反应，肝毒性。,杆菌肽(bacitracin),抗菌谱：与PG相似，对G+菌（包括产酶金葡菌），G-球菌，螺旋体，放线菌有效。G-杆菌耐药。 抗菌机制：抑制胞壁合成（抑制脱磷酸化过程），同时也损伤细胞膜。 全身用药肾毒性严重，仅限于局部应用。,人工合成抗菌药The Synthetic Antibiotics,汕大医学院药理教研室 钱元恕,喹诺酮类药物分类( classiffication of quinolones ),共同结构：4-喹诺酮
30、母核第一代：萘啶酸：现已不用。第二代：吡哌酸：用于14岁以下小儿敏感菌的尿路感染、肠道感染、第三代：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、洛美沙星。第四代：左氧氟沙星、莫昔沙星、克林沙星和曲伐沙星。,氟喹诺酮类药物,繁殖期、静止期双重杀菌剂。 抗菌谱：广谱，G+/ G-球菌均有效。 G+菌包括产酶金葡菌以司帕沙星作用最强。 对G-球菌和杆菌中的大肠、痢疾、伤寒、流感、绿脓杆菌、淋球菌和军团菌、弯曲杆菌等有效。 对结核杆菌、支原体、衣原体，厌O2菌等均有效。,喹诺酮类药物,抗菌机制：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制。细菌耐药机制：外膜通透性改变。主动外排。DNA螺旋酶变构，不再和喹诺
31、酮类药物结合。体内过程：可口服，分布广、组织浓度高，T1/2较长，血浆旦白结合率低。,喹诺酮类药物临床应用,敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺感染，盆腔炎症 ，骨、关节、皮肤、软组织，耳鼻喉科感染等有效，尤其G-杆菌所致的感染较好。现已取代氯霉素而作为治疗伤寒、副伤寒的首选药物。第3、4代氟喹诺酮类药物14岁以下小儿不用，改用第2代的吡哌酸或其它药物。,喹诺酮类不良反应,800mg/天时明显增多。 过敏反应。 神经精神系统反应，兴奋、精神紊乱。 胃肠道反应。 泌尿系统反应。 肝脏毒性。 血液毒性。 幼年动物软骨组织损害、关节痛。 肝药酶抑制。,常用喹诺酮类药物特点,诺氟沙星（norfloxac
32、in）吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药。依诺沙星（enoxacin）：口服吸收好，血药浓度高，但明显减少茶碱体内清除。,常用喹诺酮类药物特点,环丙沙星( ciproflaxacin )： 对G-杆菌作用强，包括军团菌、绿脓杆菌、弯曲杆菌、对耐药G+/G-菌有效，厌O2菌多数无效。 体外抗菌活性最强。 生物利用度38-60%。氟罗沙星（fleroxacin)： 体内抗菌活性强于现常用的喹诺酮类药。 口服吸收好，生物利用度达99%，分布广，维持时间长。 不良反应较多见。,常用喹诺酮类药物特点,氧氟沙星（ofloxacin）抗菌作用与环丙沙星相似。口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中浓度高，
33、左氧氟沙星抗菌作用较强。不良反应少。,常用喹诺酮类药物特点,洛美沙星：体内抗菌活性强于诺氟沙星，氧氟沙星，但不如氟罗沙星。口服吸收好，血药浓度高而持久，T1/2长达7小时。司氟沙星：抗菌谱与环丙沙星相似，对MRSA的抗菌活性比环丙沙星高4倍，对厌O2菌、支原体、衣原体有效。,磺胺类药和甲氧苄啶,Sulfonamides and Trimethoprim,广谱、慢效抑菌药。对G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、衣原体、原虫，放线菌有效。某些磺胺药对分枝杆菌，绿脓杆菌也有效。和TMP合用可增宽抗菌谱，增强抗菌活性。,抗菌谱,磺胺类药分类,基本结构：对氨基苯磺酰胺。 全身应用:短效：磺胺异噁唑（su
34、lfisoxazole,SIZ）中效：磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲基异噁唑（sulfamethoxazule,SMZ）长效：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）、 磺胺多辛(SDM) 用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）可用于溃疡性结肠炎。外用磺胺药：磺胺醋酰（SA）、磺胺米隆。,磺胺类药物,作用机制： 磺胺类的基本结构和PABA相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。该机制经试验证实。,细菌耐药机制,通透性降低。 合成更多的FH2合成酶。 抗药株FH2合成酶结构改变。 改变代谢途径，直接利用外源性叶酸。 PABA合成量增多。 耐药性：易产生，尤其药量不足或疗程过长。,
35、磺胺类药物体内过程,吸收、分布和排泄。代谢:有三种代谢形式。游离型：有活性。蛋白结合型：储库。乙酰化型：无活性但保留毒性。游离型、乙酰化型在肾脏的排泄情况和药物的尿溶解度、药理和毒理有关。药物在尿里的溶解度和pH成正比，碱化尿液可加大排泄。,磺胺类药不良反应,肾损害。 预防措施：大量饮水。碱化尿液。避免久用。监测尿常规。 过敏反应。 造血系统反应。 CNS反应。 消化道反应。 肝损害。,磺胺类药应用,流行性脑脊髓膜炎，首选SD。 呼吸道感染。 泌尿道感染。 肠道感染。 鼠疫、 局部外用。,甲氧苄啶（TMP）,作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成。 与磺胺类药合用产生协同作用： 双重阻
36、断叶酸代谢过程。 增强抗菌作用。 减少耐药性。,硝基呋喃类,呋喃妥因（呋喃坦啶），尿中浓度较高，用于治疗泌尿道感染，酸化尿液则作用增强。呋喃唑酮（痢特灵），口服吸收少，肠中浓度高，可用于治疗肠炎、菌痢，对幽门螺杆菌也有效。,抗菌药物合理应用原则,拒绝商业性宣传。严格根据适应证。 防止不合理使用：病毒感染无效。 预防性应用须严格掌握适应证。肝、肾功能障碍者的合理用药。,联合用药适应证,病原菌尚未明确的严重细菌性感染。严重混合感染。单一药物不能控制的重症感染。需较长期用药，细菌有可能产生耐药者。更好控制CNS组织感染。,联合用药注意事项,注重职业道德。 避免大包围。 作用于细菌同一部位者不合用。
37、轻度感染用抑菌药，口服为主；严重感染用杀菌药，注射为主。 首选毒副作用小的。 经验性用药应考虑感染部位和抗菌谱。,联合应用抗菌药物的意义,获得协同、提高疗效。减少耐药。抗菌谱增宽。减少用药剂量和不良反应。,抗菌药物按作用性质分类,第I类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、多粘菌素、利福平、氟喹诺酮类。第类（静止期杀菌剂）：氨基苷类、多粘菌素类、利福平、氟喹诺酮类、杆菌肽。第类（快效抑菌剂）：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、克林霉素。第类（慢效抑菌剂）：磺胺类。,抗菌药联合用药的效应,增强作用（1+12）：I类+类、II类+类、类+IV类。相加作用（1+1=2）：类+类、类+
38、IV 类、+IV类、类+类。无关作用（1+1=1）：I类+IV类。拮抗作用（1+13g,15%者出现）。非痛风性多关节炎。,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),对氨水杨酸（ PAS）特点,仅抑菌且作用弱，单用价值不大。不易产生耐药性，即使产生也很慢。抗菌机制与磺胺类相似。与链霉素，异烟肼等合用可增强疗效，延缓抗药性产生，但不宜与利福平同时使用。吸收快，分布广，不易进入脑脊液及细胞内。毒性小，但不良发生率高。,抗结核病药用药原则,早期：最好是渗出反应期。联合：以异烟肼为基础，加上12种药物。适量。规则。全程。,难治性肺结核的病因和防治对策,难治原因： 对初治肺结核病人，只要结核菌对药
39、物敏感，遵循化疗早期、联用、适量、规律和全程五原则，90-100%可以治愈。,导致难治性肺结核的原因医源性： 化疗方案不合理、治疗不彻底。单用，剂量不足，疗程过长或过短，随意减量或停药。社会因素： 流动人口多，居住密集，环境卫生差，易感人群多、医药市场管理失控、宣传力度不够、市场经济，医生素质差。,患者因素： 健康教育宣传不够，害怕副作用，免疫功能低下，经济条件所限。其他原因： 原发性耐药，合并症多，误诊。,合理的有效化疗方案,初治/强化: 宜用四药联用，2 HRZE(S)/4 H2R2，2 HRZE(S) /6HR组合药或复合药。 H异烟肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S链霉素。 方案
40、前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。,复治化疗: 初治病例因为疗程不足而复发，或因细菌耐药而致化疗失败需重新治疗。化疗方案的制定和疗程都应根据具体情况决定。,如果初治时用的是联合，规律治疗，病灶曾明显吸收好转，但因疗程不足而复发者，结核菌耐药的几率小，用原方案治疗仍有效。,如果初治时用单用，不规则治疗，使结核菌产生了耐药，则复治时需要重新制订方案，撤去不敏感的药物。至少联用2种以上敏感药物，但保留异烟肼。,切不可以在无效药物联用的基础上只加一种敏感药，貌似联用实为单用，不久又对新加的这种药物产生耐药性。这样逐一加用，最后对所有的药物都产生耐药性，陷入无药可用的境地。,复治病人的疗程不能按常规疗程而应该适当延长，待病菌转阴，病灶完全稳定后还应该至少化疗一年。,
