1、药物性肝损 害Drug-induced Liver Disease,1 概念,由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝损害,药物性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热。占所有黄疸住院病人的25；或急性肝炎住院病人的10。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可 达20以上。暴发性肝衰竭患者中，2050与药物有关。,流行病学统计：,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,借助各种转移酶与乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等结合,第三相反应（排泄）,分子量大于400500者直接从胆汁排
2、泄,通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等,2 生理代谢,分子量小于300者进入血液从肾脏排出,3 病理情况,药物代谢异常所致肝损害,3.1,3.2,免疫介导所致肝损害,药 物及 其代 谢产 物的直 接 毒 性,肝细胞膜及 细胞骨架被破坏,核酸 转化和突变,肝细胞坏死,可预测、与剂量、疗程有关,特点,3.1,药物代谢异常所致肝损害,3.2,免疫介导所致肝损害,3.2.1机制,药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。,3.2,免疫介导所致肝损害,不可预测性； 仅发生在某些特异体质的人； 与药物剂量和疗程无关；具有免疫异常表现
3、；可有肝外组织器官损害的表现。,3.2.2特点,前驱期症状：乏力、发热、皮疹、瘙痒等发作期症状：黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病慢性药物性肝损害者部分可有肝外表现：如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等，少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭,4 临床表现,5 临床分型,5.1,按发病急缓,按酶学损伤类型,5.2,5.1,按发病急缓,急性药物性肝损伤：第一次发病, 肝功能异常持续半年以内的肝损伤,慢性药物性肝损伤：发病 2 次以上或肝功能异常持续半年以上,5.2,按酶学损伤类型,肝细胞性：ALT2倍正常值；ALT/ALP5,胆汁淤积性： AL
4、P2倍正常值；ALT/ALP2,混合性： ALT2倍正常值；2 ALT/ALP5,（乏力、食欲减退等非特异性症状,黄疸可有可无）,（黄疸、瘙痒）,（乏力、食欲减退、黄疸、瘙痒）,6 诊断,6.1,6.2,6.3,诊断标准,排除标准,疑似病例,6.1,诊断标准,（1）有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590 d内，有特异质反应者潜伏期可90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期 15 d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期30 d。（2） 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 50(高度提示)，或30 d内下降50；
5、胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。（3） 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤,6.2,排除标准,（1）不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代谢药物外)。（2）停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降50% ；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180
6、 d内下降 50% 。（3）有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第3 项，且具备第1、2项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤,6.3,疑似病例,（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；（2）用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例, 应采用国际共识意见的 RUCAM 评分系统进行量化评估。,7 治 疗,7.1 立即停药,7.2 卧床休息+饮食疗法,7.3 退黄：静滴维生素C、茵栀黄,7.4 解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰
7、胆碱、 甘草甜素类药物等。,7.5 激素治疗：Dex、强的松。,7.6 暴发性肝衰竭: 人工肝。,7. 7 特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙 酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素B6；淤胆型肝炎可用熊脱氧胆酸。,7.8 中医药治疗,常用药物：黄连、黄芩、败酱草、芦 根、生甘草、青皮、枸杞、女贞 子、猪苓。,病机：药毒直损肝脏，肝体失养，肝用 失调，类及脾肾。,治则：补肝体，调肝用，防肝变。,8 预 防,8.1用药前应慎重 选择, 抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂 , 引起过敏的可能性较大； 新药特别是化学合成剂 ,未经长期验证的 , 要防止“试试看”的错误做法； 用药
8、量偏大及长期应用 , 肝损害机遇较多 ,也不能大意； 用药品种宜少而精； 联合用药，应警惕药物间的代谢产物 , 形成新的肝毒性物质。,8.2用药时应避开不利 情况,8 预 防,空腹或饥饿，营养缺乏， 嗜酒或醉酒之后等服药。 避免巴比妥或冬眠灵类药物同服， 或异烟肼与利血平同服。 儿童或年龄在 55岁以上者 药物对肝脏毒性增加，慎用。 对已患有肝病的病人及肝功能不正常者， 更应慎重：如降糖药的应用。,8 预 防,8.3利用药物代谢的互相作用,半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性；对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对 肝的损害；皮质激素类能防止大多数药物性肝损害；含硫氢基药物能防止药物性肝损害。,5.5 常见肝损害药物及特点,表1,表2,表3,表4,表5,表6,谢谢,
