1、院内感染的细菌耐药问题及 抗生素应用策略,北京大学人民医院呼吸内科,曹照龙,2006-08-18 新疆乌鲁木齐,2004年10月12日,2004年10月28日,2004年10月31日,2006年,2006年,2006年5月30日,2006年6月5日,2006年6月6日,2006年6月9日,2006年6月14日,难治性肺炎的定义,多种抗生素治疗效果不佳病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等）多重耐药菌的感染患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）少见病原感染而临床难以诊断、无法针对用药者等,Major microbiological concerns in hospital
2、acquired infections,Gram negative come back ESBL Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Acinetobacter,MRSA, VRE increase,More fungi,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生,抗生素的渗透障碍,靶位的改变,细菌的泵出机制,抗生素的渗透障碍,由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入到细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能,抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜,细菌突变失去某些孔蛋白也可导致细菌耐药,改变靶位复制靶位改变靶位的生理特性,绿脓杆菌
3、对碳青霉烯类抗生素的耐药机制,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性氨基酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,亚胺培南帕尼培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,我国ESBLs的流行现状,产ESBLs细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关。,产ESBLs的细菌以大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌为常见，其他革兰氏阴性杆菌如阴沟肠杆菌也不低。,我国肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌产ESBLs率为13%-50%，肺炎克雷白杆菌产酶比例要超过大肠杆菌。,ESBLs有100
4、种以上的亚型，各亚型的地区性流行与用药习惯有关，调查表明：我国肠杆菌科细菌所产生的ESBLs中CTX-M最为常见。,ESBL-producing E.coli and K. pneumoniae 1994-2002,Year,% with ESBL,NPRS Project. E-test,ESBL 的发生率：PUMCH,2005 BSI Eco: ESBL(62.3%),ESBLs基因型分布的地区性差异,国家 流行基因型,日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韩国 SHV-2a，-12，TEM-52法国 TEM-3，-3-like, -24-like，SHV-3，-4英
5、国 TEM-10，-12瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美国 TEM-10，-12，-26南非 TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28,广州 (CTX-M3,9 ),杭州 (CTX-M-3,9,14,22,24 SHV-11,12, 2),上海(CTX-M3),北京 (CTX-M-3,9, 11, 14 SHV- 2, 3,14),武汉 (CTX-M3),成都 (CTX-M3),天津(CTX-M3),新疆 (CT
6、X-M3,9),沈阳(CTX-M3),中国CTX-M 型的ESBL 爆发流行,近5年国内医学文献报道,体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染 ？,NCCLS规定产ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药体内试验结果如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs细菌所致感染,1994-2004年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势,S%,中国NPRS data,1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势,S%,1994-2002间2149株绿脓杆菌的耐药趋势,铜绿假单胞菌的主要
7、耐药机制,膜通透性下降产内酰胺酶 AmpC酶 ESBLs 碳青霉烯酶主动泵出机制生物被膜形成,细菌生物被膜的作用,阻滞抗菌药物的渗透吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物的水解被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”阻滞机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与机体的协同杀菌作用,不动杆菌的主要耐药机制,内酰胺酶 AmpC enzymes ESBLs CarbapenemasesIMP1，2，4，5OXA23，24，25，26，27，40膜通透性下降主动外排机制,2003年大肠杆菌的敏感性（NPRS，N=419）,S%,中国10家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁,% Susceptible
8、,CID，2004,2003, Annals of Internal Medicine,正常微生物群：包括人体表和体内的一切微生物。1985年，瑞典的一位微生物学家统计，一个健康成年人全身寄居的微生物总量为1271克，主要为细菌。,其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。,正常微生物群,正常微生物群对人体非但无害，而且有益。,保持菌菌之间的相互制约而维持人体微生态平衡，阻止和干扰外来微生物在人体的定植和入侵。,菌群的细胞成分和代谢产物能激发宿主的防御机制的发育，无菌生物难以生存。,正常菌群和外来致病菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平。
9、,部分细菌能在肠内合成一些维生素、抗菌物质和细菌素，细菌素具有排除种内细菌的能力。,附加损害定义,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢
10、菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,三代头孢菌素与MRSA的相关性,一项病例-对照研究针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P0.001);使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73研究证明: 三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素,Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.,三代头孢菌素与产ESBLs 菌株的相关性,
11、三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究,OR=17.8,Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.,减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现,三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性,一项病例-对照研究结果:结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,三代头孢菌素是产生ESBLs菌株的危险因素,Lautenbach E,et alClin Infect Dis.
12、2001 Apr 15;32(8):1162-71.,喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论： 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,抗菌药物与VRE的获得的关系,抗菌药物研究项目数OR95%CI P万古霉素 (iv.)204.53.00 - 6.90 0.001广谱头孢菌素193.442.36 - 5.000.001抗厌氧菌药142.612.02
13、 3.380.001 (甲硝唑、克林)氟喹喏酮类102.331.50-3.61 0.001,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,碳青霉烯类与MDR铜绿假单胞菌的
14、相关性,曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35.,Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2):,碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性,巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microb
15、iol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,医院获得性肺炎病原学采样方法及评价,标准（CFU/ml）,敏感性（%）,特异性（%）,准确率（%）,气管内分泌物,定性 57-58 14-33 定量 105106 60-100 59-92 72-83,非支气管镜气管远端标本（mBAL/PSB）,PSB 10 3 64-100 60-95 69-90BAL 10 4 72-100 69-100 72-93PBAL 104 82-92 83-97 84-96,10310 4 61-100 66-100 70-100,重症HAP诊断标准,1.意识障碍 1.过高热（39）或体温 不升
16、（36）2.感染性休克 2.WBC11109/L或带状核3.肾功能损害：尿量80ml/4h或 粒细胞0.5109/L 原无肾功能损害者血肌酐升高 3.双肺或多叶病变4.PaO2/FiO2或肺顺应性进行性 4.收缩压90mmHg 下降，或气道阻力进行性升高而 5.舒张压60mmH 未发现非感染性因素可以解释 6.肝功能损害（排除5.X线上肺部浸润48h内扩大50 基础肝病和药物性肝损）诊断标准：1条主要标准或2条次要标准,主要标准 次要标准,计算CPIS*的参数,体温 (C)血白细胞/mm3气管分泌物氧合水平 PaO2FIO2 mmHg胸部影像学肺部浸润的进展气管吸出物培养,*有多种版本，总体上
17、都包括部分或全部上面所列举的参数,Pugin J et al. Am Rev Respir Dis 1991;143:1121-1129.Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.,Clinical pulmonary infection score CPIS,体温36.5-38.4 038.5-38.9 139 or 36 2,白细胞计数4.0-11.0x109/L 04.0 or 11.0x109/L 1杆状核大于50% +1,气管内分泌物气管内无分泌物 0气管内有非脓性分泌物 1气管内有脓分泌物 2,氧合情况（Pa
18、O2/FiO2）240 or no ARDS 0240 or ARDS 2,胸部X线无浸润 0弥漫性（斑片状）浸润 1局限性浸润 2,胸部浸润影的进展无X线胸片进展 0X线胸片进展 2,后续,气管内分泌物的培养细菌培养无或少量病原菌生长 0细菌培养有中到大量病原菌生长 1在革兰氏染色中可见病原菌 +1,Clinical pulmonary infection score CPIS,计分大于6分， 可考虑有肺部炎症；若为院内感染，则预后不良。,Defining severity,CURB score,Scroe one point for presence of each clinical fe
19、ature(0-5),1, confusion2, Urea7mmol/L3, Respiratory rate 30/min4, Blood pressure(SBP90 or DBP60mmHg)5, Age65yrs,(Albumin 30g/dl had an OR 4.7. P0.001),Lim et al thorax 2003; 58:377-382,CURB 65 SCORE,0 or 1,2,3 or more,Home unless social/other problem,Usuallyadmit,Admit consider ICU assessment,Mortal
20、ity,2.2%,9.5%,22%,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna, 1997,Ibrahim, 2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J e
21、t al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16
22、.2%,Survival (days),Survival (probability) (%),Survival of patients with sepsis(1,342 severe sepsis and septic shocks LENERCEPT study),Harbarth, Giarbino, Pugin et al. Am J Med, 2004,0,10,20,30,0,25,50,75,100,Log-rank test, P MIC-lactamsMacrolides,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters,Craig WA:
23、 Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,Pharmacodynamics of Cefepime,MIC,8g/mL,2g/mL,Cefepime concentration,2g q8hrs,1g q4hrs,Continuous infusion,T60-70MIC,Time in hours,8,16,24,时间依赖型抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间。,即TMIC，要求达到2次给药
24、间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。,TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。,时间依赖型抗生素,-内酰胺类大环内酯类克林霉素万古霉素,70,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC),MEPM: P.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12hvs 500mg q8h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间
25、 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,防突变浓度 (MPC),MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）,Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao 185:561-
26、565,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,抗感染疗程,接受适当的初始抗生素治疗，应努力将抗生素的疗程由传统的14-21天缩短为7-8天，,只要病原菌不是铜绿假单胞菌、病人有良好的临床反应、感染的临床表现缓解。,2005 ATS,个体水平或医院水平筛选出耐药菌；增加抗生素副反应发生率；增加住院费用（高档抗生素）。,抗生素疗程最好10天左右，若大于14天会产生：,严重感染患者抗生素的选用,抗生素剂量要足够!,伊米配南 1g q8h, 0.5g q6h IV美洛配南
27、1g q6-8h IV环丙沙星 400mg q8h左氧氟沙星 750mg qd头孢他啶 2g q8h头孢吡肟 2g q8-12h阿米卡星 20mg/kg.d万古霉素 15mg/kg q12h利奈唑酮 600mg q12h,Antibiotic therapy,S. PneumoniaeH.influenzae,MycoplasmaChlamydiaLegionella,Gram-Negativebacteria,-Lactams,cephalosporin,macrolide,Fluoro-quinolone,抗生素的循环使用,Antibiotic rotation: a simple sol
28、uton for antibioticresistance in the intensive care unit,每季度轮替抗生素的方案可改善总体死亡率,降低抗生素耐 药菌所致感染的发生率,改善特定的诊断如呼吸机相关性肺炎的死亡率.,轮替计划包括:环丙沙星联合/不联合克林霉素;哌拉西林-他唑巴坦;碳青霉烯类;马斯平联合/不联合克林霉素。每三个月轮换一次。,Ravindra methta, et al clinical pulmonary medicine, 2002; 9: 242-243,策略性选择抗菌药物的条件,广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL
29、菌、VRE等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据符合药物经济学原则可选择药物：不同目的药物选用不同,哌拉西林/他唑巴坦作为策略性用药的原因,具有广谱、均衡的抗菌活性确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用同步的药代动力学特点良好而协调的组织分布肯定的临床疗效和较小的菌群干扰,如何预防附加损害？,避免不必要使用抗菌药物执行有效的感染控制措施避免无依据的预防用药选择附加损害低的药物使用有效的药物覆盖耐药菌株适当的剂量、疗程、短疗程,抗菌药物应用的多样化（Heterogeneity）,根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者的
30、需要选择抗菌药物；不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物；不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。,可降低整体耐药率，但远期疗效不清楚,产ESBLs菌感染可选用抗生素,碳青霉烯类含酶抑制剂的复方制剂：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸已有大于30%的耐药率对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺酮类药物,减少三代头孢用量，降低ESBLs菌株检出率,干预研究减少头孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量,Jan E. Patterson,et al
31、.Infect Control Hosp Epidemiol. 2000 Jul;21(7):455-8,哌拉/他唑巴坦替换三代头孢,可降低ESBLs菌株的检出率,单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险,治疗失败感染复发快速的继发性耐药单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险系数（Carmeli Y,et al.AAC,1999,43:1379） 头孢他啶（头孢吡肟） 0.8 哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦） 5.2 环丙沙星 9.2 亚胺培南 44,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案 内酰胺类氨基糖苷类哌拉西林/他唑巴坦氨基
32、糖苷类 头孢他啶氨基糖苷类 内酰胺类喹诺酮类 哌拉西林/他唑巴坦CIP或LVF 头孢他啶+ CIP或LVF,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam联合用药治疗 Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/ sulbactam +Aminoglycosides备用药物 Colistin/polymixin E Tigecycline,抗菌药物临床应用的管理,抗菌药物实行分级管理,根据抗菌药物的特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应、当地社会经
33、济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用和特殊使用三级。,分级原则：,非限制使用：临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药的影响较小，价格相对较低的抗菌药物。,限制使用：与非限制使用的抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药的影响、药物价格等方面存在局限性。,特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物。新上市的抗菌药物；药物价格昂贵。,治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?,“定植菌”与“感染菌”的鉴别。是否一直在治疗“定植菌”。要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）。注意分析患者的“细菌学证据”
34、（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）。抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！,感染病人的辅助治疗,痰液引流营养支持输血治疗镇咳/祛痰,Antibiotic resistance: the fight We will never win !,Jean-Claude Pechere, University of Geneva and Marrakech, President, International society of Chemotherapy, switzerland,Alternative Strategies: based upon a deeper comprehension of the bacterial life, include innovative vaccines and inhibition of virulence factors without killing the bacteria.,Tomorrow is another day!,Thank you for your attention,
