1、安徽医科大学第一附属医院感染病科叶 英,细菌耐药的临床对策,抗菌药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country
2、to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,PenicillinProntosil,Cephalosporin C,EthambutolFusidic acidMupi
3、rocinNalidixic acid,OxazolidinonesCecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins & cephalosporins,Newer carbapenems,Trinems,Synthetic approaches,Empiric screening,Newer macrolides & ketolides,Rifampicin,Rifapentine,Semi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptogramins
4、,NeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazone,Chlortetracycline,Glycylcyclines,Minocycline,Chloramphenicol,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类 头霉素类，单环类，氧头孢烯类 碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类大环内酯类四环素类喹诺酮类糖肽类抗厌氧菌药抗真菌药,-内酰胺类,（一）青霉素类抗生素(1),青霉素G ：窄谱抗生素，主要用于： 1.G+球菌感染：肺炎链球菌、葡萄球菌、溶血性 链球菌、草绿色链球菌、肠球菌。 2.G+杆菌感染：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、李斯特菌、产气荚膜杆菌等。 3
5、.G-球菌感染：脑膜炎双球菌、淋球菌。 4.螺旋体感染：梅毒、钩体病。 5.放线菌感染。,（一）青霉素类抗生素(2),半合成青霉素： 1 耐酶青霉素：适用于产青霉素酶的葡萄球菌。 主要有苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林。 2 广谱青霉素：对G-及G+菌都有杀菌作用，不耐酶，主要有： 氨苄西林（肠球菌、流感杆菌脑膜炎的首选药物）； 阿莫西林（口腔、颌面部感染+甲硝唑）。 3 抗绿脓杆菌广谱青霉素：哌拉西林、替卡西林、美洛西林。适用于敏感G-杆菌引起的各部位轻中度感染。,（二）头孢菌素类(1),是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗菌药物。具有抗菌谱广、杀菌力强、
6、对胃酸及-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。根据其抗菌作用特点及临床应用不同，现可分为五代头孢菌素。,（二）头孢菌素类(2),一代头孢（头孢唑啉、头孢拉定）对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差，有一定肾毒性；主要适用甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血链球菌和肺炎链球菌所致上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等。,（二）头孢菌素类(3),二代头孢（头孢呋辛、头孢克洛等）兼顾G+及G-菌，无显著肾毒性；主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等G+球菌，以及敏感流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌所致呼吸道、尿路、皮肤
7、软组织、骨关节感染，败血症和腹腔、盆腔感染（与甲硝唑合用）。,（二）头孢菌素类(4),三代头孢（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮）对G-菌作用强，G+菌作用较差，对超广谱酶（ESBLs及AmpC酶）不稳定，胆汁、脑脊液浓度高，无肾毒性；适用于敏感G-肠杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔与盆腔感染（与甲硝唑合用）、肾盂肾炎、复杂性尿路感染、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染。头孢噻肟、头孢曲松可用于链球菌等中枢神经系统感染；头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌引起的胆道感染。,（二）头孢菌素类(5),四代头孢（头孢吡肟、头孢匹罗）对细胞膜穿透性更强、
8、-内酰胺酶稳定更强，对球菌作用增强，CSF浓度较高。主要用于对三代耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属细菌感染（产AmpC酶株）。,（二）头孢菌素类(6),五代头孢（头孢吡普，头孢洛林）对MRSA在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用同时保持了与四代头孢菌素相当的抗革兰阴性菌的活性。,（三）非典型-内酰胺类抗生素(1),头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类碳青霉烯类-内酰胺酶抑制剂 目前有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种，当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，其主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。,（三）非典型-内酰胺类抗生素(2),头霉素类（头孢西丁，米诺，美唑，孟多）化学
9、结构与头孢菌素相似，主要是在7-ACA的C7上增加了一个甲氧基，使其对-内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强。抗菌谱与第二代头孢菌素相同，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。对单纯产ESBLs的菌株敏感。对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。,（三）非典型-内酰胺类抗生素(3),氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵) 1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其对脆弱拟杆菌的作用强，对-内酰胺酶极稳定。但有引起出血的危险性。单环-内酰胺类：氨曲南 对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可
10、用于青霉素过敏患者并常作为氨基糖苷类的替代品使用。,（三）非典型-内酰胺类抗生素(4),碳青霉烯类抗生素分类表,（三）非典型-内酰胺类抗生素(4),碳青霉烯类：抗菌谱最广、抗菌作用最强，但对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌（产金属酶）及耐甲氧西林葡萄球菌无效。主要用于：多重耐药需氧G-杆菌（产ESBLs或AmpC酶）所致严重感染，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌所致败血症、肺部感染、复杂性尿路感染、腹腔盆腔感染等。注意泰能易引起抽搐，不用于中枢神经系统感染；美洛培南、帕尼培南可用于年龄在3月以上的细菌性脑膜炎。,（三）非典型-内酰胺类抗生素(5),-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂：主要用于产ESBL
11、s 的对-内酰胺类耐药的细菌感染，对产AmpC酶的菌株无效。舒巴坦制剂，对治疗多重耐药不动杆菌、产碳青霉烯酶的嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌有效。,（四）氨基糖苷类抗生素,常用品种有：链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星共同特性： 主要对需氧革兰阴性菌及结核杆菌有强大抑杀作用，对某些革兰阳性菌也有良好的杀菌作用，对厌氧菌几乎没有抗菌作用。注意：耳、肾毒性大，婴幼儿、老年人、孕妇及肾功能减退者避免应用，不单独治疗应用、不作预防应用、不与肾毒性药物合用。,（五）大环内酯类抗生素,第一代：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素。第二代：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素。酯化红霉素：主要有琥乙红霉素，无味红霉素共同特性：常
12、用于需氧G+菌、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。注意：长期应用可引起肝酶升高，酯化红霉素对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者慎用。,（六）四环素类抗菌药物,新品种有多西环素、米诺环素。主要适用于立克次体病、支原体与衣原体感染、霍乱、鼠疫（鼠疫耶尔森菌）、布鲁菌病（与庆大或链霉素联合）也可用于青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、梅毒、淋病、非淋病尿道炎和钩体病的治疗。注意：8岁以下儿童、孕妇、乳妇、已有肾、肝功损害者避免使用。,（七）喹诺酮类抗菌药物(1),第一代喹诺酮：萘啶酸、吡咯酸 第二代喹诺酮: 吡哌酸第三代喹诺酮：按照所含氟基团的数量可分
13、三类： （1）单氟化物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧 （2）双氟化物：洛美沙星 （3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星 第四代喹诺酮: 莫西沙星、吉米沙星、加替沙星,非氟喹诺酮类,（七）喹诺酮类抗菌药物(2),氟喹诺酮类：对多数需氧G-菌具有优秀的抗菌活性。某些对G+菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星。 第4代喹诺酮：既保留了前三代抗G-菌的活性，又明显增强了抗G+菌活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用，也提高了对厌氧菌的抗菌活性。可用于尿路感染、前列腺炎、扁桃体炎、中耳炎、下呼吸道感染、胆道、腹腔及盆腔感染（与甲硝唑合用）、伤寒沙门菌、志
14、贺菌肠道感染。,呼吸喹诺酮：是指对多数呼吸道病原包括非典型病原体有很好的杀菌活性，且容易进入肺脏组织和支气管分泌物的喹诺酮类抗菌药物。美国IDSA与ATS在2007年发布的CAP指南，将呼吸喹诺酮界定为莫西沙星、吉米沙星及750mg/d剂量的左氧氟沙星。在早发HAP经验性治疗方案中，左氧氟沙星、莫西沙星等是可供选择的药物之一。在晚发HAP经验性治疗方案中，喹诺酮类药如左氧氟沙星等可作为抗假单胞菌药物，推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用。,（八）多肽类抗生素,万古霉素：适用于MRSA、MRCNS感染、PRSP、耐青霉素肠球菌引起的肺炎、心内膜炎、败血症。口服治疗甲硝唑无效的艰难梭菌假膜性肠炎。替考
15、拉宁：同上，对肠球菌作用更强，肺组织、腹水、骨关节浓度高。成人首日400-800mg，第2日起200-400mg/日静滴，肾功不全者按肌酐清除率给药。不能透过血脑屏障。多粘菌素：毒性大，仅适用于多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等难治性G-杆菌感染。成人50万-100万单位，每日2次缓慢静滴。,（九）抗厌氧菌药物,甲硝唑、替硝唑：首选用于各种需氧菌与厌氧菌混合感染，包括胆道、腹腔、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等。林可霉素和克林霉素：适用于敏感金葡菌感染、骨髓炎、厌氧菌感染（常联合用药）。氯霉素（常与青霉素）合用于需氧菌与厌氧菌混合感染的耳源性脑脓肿，也用于流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、肺炎链球菌脑膜
16、炎。头霉素类适用于G-、G+及厌氧菌轻中度混合感染。碳青霉烯类适用于重度混合感染。,（十）抗真菌药物(1),两性霉素B：适用于隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌、毛霉菌、烟曲霉菌等深部真菌感染，0.5-0.7mg/kg/天，从小剂量开始1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg50mg/d，加入5%GS500ml中，加地塞米松2.5mg 6-8小时避光静滴，1-3g为一疗程。不透入脑脊液，隐球菌脑膜炎鞘内注射0.1mg/次0.5mg-1mg/次，加地塞米松1-2.5mg脑脊液稀释后缓慢推注，2-3天一次。两性霉素B脂质体适用于常规制剂不能耐受者，一般20-50mg/天静滴。5-氟胞嘧啶：适用
17、于隐球菌、念珠菌所致全身感染，通常与两性霉素B合用。100-150mg/kg/天，分4次口服，疗程一般2-4周。隐球菌脑膜炎8周。,氟康唑：适用于白色、热带念珠菌、隐球菌、球孢子菌、等深部真菌感染。400-200mg/天，首剂加倍，疗程2周以上。伊曲康唑：胶囊200-400mg/天适用于皮肤真菌感染；口服液200mg（2量杯或20ml）每天2次口服适用于粒细胞缺乏者的经验治疗或口咽部、食道念珠菌感染；注射剂适用于肺烟曲霉菌、耐氟康唑念珠菌感染及芽生菌、组织胞浆菌感染，200mg静滴，每天2次2天，继200mg/天静滴12天，再以口服液200mg，每天2次维持。不用于尿路及中枢神经系统感染（肝内
18、代谢，尿排MIC,结合药代动力学特点,选择安全性好的抗菌药物,抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的程度可分为轻、中或重度,抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药,抗菌药物临床应用指导原则,有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则只能预防一或二种特定病原体只能一段时间内，不能长期使用不用于原发疾病不能治愈或缓解者不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤
19、不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等不用于应用肾上腺皮质激素,预防对象 抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素（青霉素过敏者 流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星（成人）或头孢曲松 结核病（与排菌者密切接触儿童） 异烟肼 疟疾（进入疫区者） 青篙素、氯喹 新生儿眼炎 四环素、红霉素 实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠疫杆菌等 四环素链霉素 菌尿症（孕妇、婴幼儿、老人等） SMZ Co、喹诺酮、 阿莫西林,抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药,内科抗菌药物预防用药指征,Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep Infe
20、ctions,StaphylococcusStreptococcus,Gram-negativeBacilli,Anaerobes,Superficial infection,Deep infection,Nichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.,类手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）类手术病人有高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类手术使用人工材料或人工装置的手术,预防性应用抗菌药物的适应证,类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物,
21、严重污染的类切口及类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术,首剂用药时机极为关键 应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90)在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药，2030 min滴完常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次,围手术期抗菌药物应用方法,围手术期抗菌药物应用方法,抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(MIC和AUCMIC,
