1、捷诺达：强强联合 卓越降糖,全球首个DPP-4抑制剂和二甲双胍的复方制剂,全球糖尿病发病率预测, 20102030,IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011,3,糖尿病及其并发症的治疗负担逐年增加,全球第四大致死疾病发展中国家中导致失明和截肢的首要原因糖尿病会增加2到4倍的心血管疾病风险,Adapted from International Diabetes Foundation. http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=37. Accessed on January 24, 2007.,不断增加的糖尿病发病率,糖尿病在全球范围造成的
2、危害,246,380,0,50,100,150,200,250,300,350,400,流行病学,Number (millions),2007,2025,4,HbA1c每下降1%,减少的风险(P0.0001),1%,糖尿病相关死亡,心肌梗死,微血管并发症,外周血管导致的截肢或死亡,UKPDS: 提高HbA1c控制率可减少糖尿病并发症风险,Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabe
3、tes of 10 years. Adapted with permission from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,Adjusted incidence per 1000 person years (%),Mean HbA1c (%),N=4585,并发症发生率,相对风险,N=3642,5,STENO-2: 大多数患者的HbA1C 没有达标 (180 mg/dL)第5年,单药治疗的累积失败率 (%),年,格列苯脲,二甲双胍,罗格列酮,8,ADOPT: 单药治疗，大部分患者HbA1c没有达标 (7%),Adapted w
4、ith permission from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443.,罗格列酮、二甲双胍或格列苯脲单药治疗,Percentage of patients with HbA1c7%,P=0.03,P0.001,9,ADOPT:单药治疗，罗格列酮或格列苯脲会增加体重二甲双胍组患者体重降低,Adapted with permission from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443.,年,治疗差异 (95% CI)罗格列酮vs 二甲双胍, 6.9 (6.3 to 7.4); P0.001罗格列酮 vs 格列苯
5、脲 2.5 (2.0 to 3.1); P0.001,0,88,90,92,94,96,98,100,0,1,2,3,4,5,体重 (kg),10,2型糖尿病血糖管理的概要,糖尿病发病率及其并发症的增长非常迅速通过提高血糖控制率，可以减少糖尿病并发症的发生HbA1C ( 9.0%,No Symptoms,Drug Naive,Under Treatment,INSULIN Other Agent(s),Symptoms,INSULIN Other Agent(s),INSULIN Other Agent(s),Triple Therapy,AGI -Glucosidase InhibitorD
6、PP4 DPP-4 InhibitorGLP-1 Incretin MimeticMet MetforminSU SulfonylureaTZD Thiazolidinedione,A1C Goal 6.5%,MET,+,GLP-1or DPP4, SU,TZD,GLP-1or DPP4, TZD,MET,+,GLP-1 or DPP4,TZD,Glinide or SU,TZD,+,GLP-1 or DPP4,MET,+,AGI,MET,DPP4,GLP-1,TZD,AGI,MET +GLP-1 或 DPP4,+,TZD,Glinide or SU,INSULIN Other Agent(s
7、),美国临床内分泌医师协会AACE：推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍,EASD/ADA最新发布立场声明：推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍,多项指南推荐早期积极联合治疗,16,ADA/EASD, AACE,NICE,CDS & DDG guideline,17,联合治疗可带来更多益处,联合治疗可以提供更强血糖控制联合治疗可以针对2型糖尿病多个病理环节合适的联合治疗可以帮助更多患者血糖控制达标，而不增加不良反应,Adapted from Del Prato Int J Clin Pract 2005;59:1345-1355.,18,DPP-4 抑制剂和二甲双胍的联合治疗机制互补，较少副反应,机制
8、,副作用,= low risk or no effect,西格列汀增加细胞功能 增加胰岛素合成和分泌,西格列汀通过抑制胰高糖素， 间接减少肝糖输出,二甲双胍直接作用于肝脏， 显著减少肝糖输出糖元异生,二甲双胍增加 胰岛素敏感性,-细胞功能异常,胰岛素抵抗,肝糖生成增多1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.2. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:13011305.3. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:2533.4. Zhou
9、G et al. J Clin Invest. 2001;108:11671174.5. Data on file, MSD,捷诺达（西格列汀+二甲双胍）针对糖尿病发病的三个核心因素，强效降糖,20,对比单药治疗，捷诺达（西格列汀+二甲双胍） 可使活性GLP-1水平升高更多,安慰剂,二甲双胍 1000 mg,西格列汀 100 mg,西格列汀 100 mg +二甲双胍 1000 mg,Migoya EM, et al. Clin Pharmacol Ther.2010; 88:801-808.,21,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性,两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合作用协同，机制互
10、补二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗西格列汀通过增加GLP-1水平抑制胰高糖素进而减少肝糖输出西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌两药联合不增加体重两药联合低血糖发生风险低,Adapted from Williams-Herman et al, Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194205.,22,小结,多数T2DM患者不能通过单药治疗使血糖得到良好和长久控制胰岛细胞功能障碍、胰岛素抵抗和肝糖
11、输出增加是2型糖尿病核心病理环节西格列汀与二甲双胍是理想的联合治疗方案,23,捷诺达（西格列汀+二甲双胍） 联合治疗全球与中国临床试验,24,捷诺达（西格列汀+二甲双胍）临床试验概览,25,捷诺达初始治疗（079研究）,第1天随机分组,第44周,筛选期,Phase A,Phase B,筛选,第1 周,18 周,a二甲双胍4周内由500 mg bid 滴定至1000 mg bid . 不能耐受最大剂量患者允许将剂量下调至西格列汀/二甲双胍 FDC 50/500 mg bid 或二甲双胍 500 mg bid.,R,26 周,第18周,T2DM, 年龄1878 岁, 停用AHA 4 月, HbA1
12、c 7.5%,西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1000 bida (n=626),二甲双胍 1000 mg bida (n=624),C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,26,捷诺达降HbA1c可以达到最大3.6%（079研究）,西格列汀/二甲双胍 FDC,二甲双胍,HbA1c较基线改变值（%）,*与二甲双胍组相比，P0.001,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,27,捷诺达血糖控制显著优于吡格列酮（066研究）,-1.8
13、6%,-1.39%,0,-1,-2,基线 8.9% 8.9%,HbA1c 较基线改变值(%),西格列汀/二甲双胍,吡格列酮,差异=-0.47%(-0.66, -0.28)P0.01,Sitagliptin/metformin FDC (4周内从50/500mg bid滴定至 50/1000mg bid) ，吡格列酮 45mg qd. 在第1周, sitagliptin/metformin FDC(50/500mg bid) 使FPG下降 -40.5mg/dl， 吡格列酮组下降-13.0 mg/dl。,治疗32周,Wainstein J, et al. Diabetes, Obes, Metab
14、. 2011 Nov 7. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01530.x.,n=261,n=265,FDC：复方固定制剂,28,0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,Sita = sitagliptin; Met = metformin,捷诺达2年持久稳定控制血糖 （036研究）,Time (weeks),24-Week Phase,Continuation Phase,Extension Phase,HbA1c (LS mean change %),29,捷诺达可使更多患者血糖控
15、制达标（104周） （036研究）,SITA = sitagliptin; MET = metformin,30,在二甲双胍单药治疗后,捷诺达继续下降HbA1c1.8%（053研究）,HbA1c,(n=92)(n=95),与安慰剂差别1.0%P2倍（020研究）,31,32,符合方案人群第52周时较基线的改变两治疗组均为 0.67%,达到非劣效于磺脲类的主要假设,磺脲类a +二甲双胍(n=411),西格列汀b +二甲双胍 (n=382),HbA1c, % SE,周,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,8.0,
16、8.2,a格列吡嗪缓释片20 mg/天; b西格列汀 100 mg/天联合二甲双胍 (1500 mg/天). LSM=最小二乘均值.SE= 标准误.,改编自 Nauck MA,. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205,捷诺达与格列吡嗪联合二甲双胍疗效相当 （024研究）,捷诺维+二甲双胍(捷诺达)： 10人6.3人达标 (HbA1c7.0% ),1. 2009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查。 2. 024 Study. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5, 562576,2009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查：
17、中国近65%的2型糖尿病患者HbA1c7.0% 10人中仅3.5人达标(HbA1c7.0% ),2年末的达标率。而格列吡嗪+二甲双胍为59%,捷诺达卓越的降糖疗效，更易达标(HbA1c达标率63%) （024研究）,捷诺达可以使更多患者达到复合终点 （52周） （024研究，与格列吡嗪联合二甲双胍相比）,34,N=388,N=415,实现A1c下降0.5%以上，体重无增加，无低血糖的患者比例,LS=least squares; SE=standard error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period
18、) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,Week,LS Mean (SE) HbA1c, %,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,0,6,12,18,24,30, (95% CI) 0.07% (0.03, 0.16),0.47,0.54,捷诺达与格列美脲联合二甲双胍降低HbA1c相当 （803研究）,在二甲双胍单药治疗不能充分控制血糖的2型糖尿病患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究,074研究（中国）,37
19、,研究设计,安慰剂,双盲治疗阶段,单盲安慰剂,8 周二甲双胍剂量稳定阶段,接受二甲双胍单药治疗 270 mg/dL第6周后到第12周结束，FPG 240 mg/dL第12周后FPG 200 mg/dL,西格列汀100 mg每日一次,二甲双胍剂量保持稳定（500 mg每日两次或850 mg每日两次）,二甲双胍滴定,筛选,二甲双胍剂量增加阶段,访视1,访视2,访视3第-2周,访视4第1天,访视5第6周,访视6第12周,访视7第18周,访视8第24周,R,方案PN074（10/09/08）,38,患者基线特征,所有随机化人群,CSR PN074（03/28/11）,39,在二甲双胍治疗后，捷诺达显著
20、降低HbA1c 0.9%,第24周时的FAS人群/LOCF,A1C（%） 较基线的改变 （LS，95% CI）, = -0.88%；p8.4%组）,第24周时的FAS人群/LOCF,A1c（%） 较基线的改变（LS，95% CI）,（95% CI）,CSR PN074（03/28/11）,43,二甲双胍治疗后，捷诺达显著降低FPG、PMG水平,第24周时的FAS人群/LOCF,= -33.3 mg/dL；p0.001,= -20.9 mg/dL；p0.001,FPG（mg/dL）,PMG（mg/dL）,N=163,N=173,N=195,N=191,CSR PN074（03/28/11）,44
21、,捷诺达与单药治疗不良事件发生相似,不包括接受血糖补救治疗后的数据（APaT）,CSR PN074（03/28/11）,45,捷诺达不增加低血糖和GI不良反应,不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）,腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛低血糖可能无症状也可能有症状,CSR PN074（03/28/11）,46,捷诺达：良好控制体重,Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29-2638-43. Raz I, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24:537-50. Scott R, et al. Dia
22、betes Obes Metab.2008;10:959-69. Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. Seck T, et al. Clin Pract. 2010;64:562-76.,治疗2年，捷诺达可以降低体重、减少低血糖发生 （024研究，相比格列吡嗪联合二甲双胍）,*(95% CI) LS Means Change in Body Weight (kg) in Between Treatment Groups,CSR,48,小 结,国际临床试验显示捷诺达有卓越的降血糖能力在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国2
23、型糖尿病患者中，在二甲双胍治疗后，使用捷诺达连续治疗24周，血糖控制（A1C、FPG和2小时PMG）得到明显改善在西格列汀联合治疗组中观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生率增加或体重改变，并且在两种二甲双胍剂量组（1000或1700 mg/天）之间基本一致,CSR PN074（03/28/11）,给予ZDF大鼠5周药物治疗后检测相关指标。相比单药治疗，联合治疗组上调了抗细胞凋亡相关因子基因表达（如IGF-1），下调了细胞凋亡因子基因表达（如Caspase 3）,Seung JH, et al. Diab Res 92: 213-222,捷诺达：增加细胞数量，减少细胞与胰岛总面积的比率，改善胰岛细
24、胞功能,* ,*,50,SITA = sitagliptin; MET = metformin,捷诺达改善细胞功能指标（104周） （036研究）,HOMA- b change from baseline,0,10,20,30,40,50,60,51,捷诺达治疗显著改善细胞功能指标（079研究）,胰岛素原/胰岛素,HOMA-,全分析集人群,n=458,n=469,n=456,n=465,22.8a (P=0.004),0.052a (P=0.002),a组间差异.FDC：复方固定制剂.,Sitagliptin/metformin FDC,LS Mean Change From Baseline
25、,LS Mean Change From Baseline,基线: 0.556 0.518,基线: 50.5 62.4,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,024 Study. Int J Clin Pract, April 2010, 64, 5, 562576,捷诺达：改善细胞功能（024研究）,53,总 结,捷诺达：高效全面的血糖管理方案针对糖尿病多个病理原因，全球及中国临床试验 显示了更强的血糖控制力提高血糖治疗复合终点和达标率耐受性良好，不增加低血糖风险，且不增加体重改善细胞功能符合ADA/EASD, AACE,CDS等指南推荐,54,谢谢！,
