1、复旦大学肿瘤医院蔡三军 2016-4,Lynch综合征 复旦大学附属肿瘤医院工作介绍,结直肠癌分类,Lynch综合征,由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为 林奇（ Lynch）综合征,可归纳为“3-2-1”： 3个成员2代人连续1例小于50岁,诊断标准-国际,筛检标准,中国标准,基因诊断,Lynch综合征相关的主要MMR基因：MLH1 定位于 3p21 MSH2 定位于2p16 MSH6 定位于2p16 PMS2 定位于7p22 其他相关的MMR还有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等,检测MMR功能微卫星不稳定免疫组织化学表观遗传基因测序,1987,1993,1994,19
2、97,2002,2007,2009,2014,发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学,首次发现MLH1表现突变,EPCAM缺失能引起MSH2表观突变,MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点,发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准,发现MLH1表观突变的遗传性,标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术,国外基因研究发展,MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加,国外代表性研究,对比国内研究,国外研究：病例数较多检测开展：IHC结合MSI的开展IHC开展MSH6, PMS
3、2检测较早半定量IHC在检测MMRP中的应用测序普遍包含MLH1及MSH2突变检测，PMS2及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道,复旦大学附属肿瘤医院,临床研究,1陈瑞武, 莫善兢, 蔡宏, 等. 遗传性非息肉病性大肠癌（附10个家族报告）J. 中华消化杂志, 1996(06):19-21. 2莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌J. 腹部外科, 1996(02):50-52. 3许示心, 莫善兢, 蔡宏. 遗传性非息肉病结直肠癌附3个家族报道J. 中国癌症杂志, 1998(01):61-63. 4徐烨, 蔡三军, 莫善兢, 等. 遗传性非腺瘤病性结直肠癌22个家族的报告: 2000全
4、国肿瘤学术大会, 中国北京, 2000C. 5徐烨. 遗传性非息肉病性结直肠癌的临床特征与诊断原则 J. 2002(06):479. 6蔡三军, 蔡崎, 孙孟红, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析J. 中华消化杂志, 2004(02):26-29. 7徐烨, 邓伟, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤累计危险度分析J. 肿瘤研究与临床, 2005(05):15-18. 8颜士岩, 周晓燕, 蔡三军, 等. 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析J. 中华消化杂志, 2007(12):813-816. 9蔡宏, 董锐增, 吴江宏, 等. 多原发结直肠癌16
5、8例临床分析J. 中华外科杂志, 2008,46(5):370-374.10李建胜, 俞美萍, 莫善兢. 遗传性非息肉病性大肠癌18个家系64例分析J. 中国中西医结合外科杂志, 2010(06):619-623.,临床研究,Amsterdamcriteria I:AC I;Amsterdamcriteria I: AC II;Japanesecriteria： JC; Bethesda guideline:BG;revised Bethesda guideline： rBG,临床研究,临床研究,临床研究,病理特征,临床特征,低分化腺瘤常见 粘液腺癌比例升高 多呈膨胀性生长 周围伴淋巴细胞浸润
6、或淋巴样细胞聚集,肿瘤发生早， 平均发病在45岁左右 好发于近端结肠 同时或异时结直肠癌发生率升高 肠外肿瘤 ：子宫内膜、胃、小肠等,分子病理/遗传学研究,1.孙孟红等, 遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征. 中华医学杂志, 2001(20): 第55-56页. 2.蔡崎, 典型遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理及分子遗传学分析. 中国病理学杂志, 2001. 5(30). 3.Cai, Q., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of 4 typical Chinese HNPCC fami
7、lies. World J Gastroenterol, 2001. 7(6): p. 805-10. 4.蔡崎等, 中国人遗传性非腺瘤病性结直肠癌家系hMSH2和hMLH1基因突变分析. 中华病理学杂志, 2003(04): 第23-28页. 5.蔡崎等, 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌错配修复缺陷表型分析. 中华肿瘤杂志, 2003(05): 第8-12页. 6.Cai, S.J., et al., Clinical characteristics and diagnosis of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cance
8、r. World J Gastroenterol, 2003. 9(2): p. 284-7. 7.蔡三军等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系及临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2004(02): 第26-29页. 8.王朝夫等. 基于外周血hMLH1和hMSH2 mRNA异常确立遗传性非息肉性结直肠癌家系的研究. in 中华医学会病理学分会2005年学术年会. 2005. 中国湖北宜昌.,分子病理/遗传学研究,9.Luo, D.C., et al., Clinicopathological and molecular genetic analysis of HNPCC in China. W
9、orld J Gastroenterol, 2005. 11(11): p. 1673-9.10.Wang, C.F., et al., Detection of germline mutations of hMLH1 and hMSH2 based on cDNA sequencing in China. World J Gastroenterol, 2005. 11(42): p. 6620-311.徐烨等, 检测微卫星不稳在中国遗传性非息肉病性结直肠癌患者诊断中的应用. 中国癌症杂志, 2006(02): 第128-131页.12.王朝夫等, 遗传性非息肉性结直肠癌家系的MLH1基因两个
10、胚系新突变. 中华病理学杂志, 2006(02): 第68-72页.13.王朝夫等, MLH1、MSH2基因mRNA突变分析与遗传性非息肉性结直肠癌的基因诊断. 中华医学遗传学杂志, 2006(01): 第32-36页.14.颜士岩等, 遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理特征分析. 中华消化杂志, 2007(12): 第813-816页.15.Yan, S.Y., et al., Three novel missense germline mutations in different exons of MSH6 gene in Chinese hereditary non-polyposis
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12、17.Zhou, H.H., et al., MLH1 promoter germline-methylation in selected probands of Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer families. World J Gastroenterol, 2008. 14(48): p. 7329-34.18.Sheng, X., et al., Germline mutation analysis of hPMS2 gene in Chinese families with hereditary nonpolypos
13、is colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2010. 16(30): p. 3847-52.19.Wei, W., et al., Distinct mutations in MLH1 and MSH2 genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families from China. BMB Rep, 2011. 44(5): p. 317-22.20.Chen, W., et al., Identification of chromosomal copy numbe
14、r variations and novel candidate loci in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with mismatch repair proficiency. Genomics, 2013. 102(1): p. 27-34.21.Liu, F., et al., Clinicopathological and genetic features of Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Med Oncol, 2014. 31(10): p.
15、 223.22.Yuan, L., et al., Immunohistochemistry and microsatellite instability analysis in molecular subtyping of colorectal carcinoma based on mismatch repair competency. Int J Clin Exp Med, 2015. 8(11): p. 20988-1000.,分子病理/遗传学研究,Amsterdamcriteria :AC Japanesecriteria： JC Bethesda guideline: BG; Fud
16、an criteria: FD,分子病理-研究进展,肿瘤组织中检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变,hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关,12个未经报道过的新突变；hMLH1突变集中于外显子14-16,hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关,分子病理-研究进展,mRNA 逆转录扩增后测序,5个测序家系中发现3个病理性突变，2个未经报道的新突变,仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤,测序规模扩大，39个家系进行测序，发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNP包括MSH6,分子病理-研究进展,对PMS2进行检测
17、分析,MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973种MLH1基因的新的病理性突变1个MSH2可能的新热点,进行拷贝数分析,大规模测序分析，并比较适合中国人群的诊断标准,袁，2015,优化IHC检测：PMS2与MSH6两者结合检测MMR,简便准确。,检测进展,检测病例数：1例（1996年）298例（2015年）检测方法:基于DNA基于mRNA扩增免疫组化：MSH2,MLH1MSH6,PMS2测序：直接DNA测序拷贝数分析、表观遗传分析,存在的问题,中国人家系小型化难以收集完整家族史临床医生对Lynch综合征认识不足诊断标准的应用？肠外肿瘤的范围？系统的诊断治疗不足MMR蛋白检测在一些医院尚未普遍纳入结直肠癌术后常规检测国内针对患者的遗传咨询服务缺乏，标准化数据库的尚未建立,思考,中国遗传大肠癌的诊断标准中国人遗传大肠癌筛查共识中国遗传性大肠癌的诊治共识中国遗传大肠癌的检测标准及评价标准,谢谢,
