1、感染科实习重点内容系列知识讲座:,病毒性肝炎,甲肝和戊肝临床特点,急性黄疸型肝炎：潜伏期为2-6周 黄疸前期（57天）：乏力；消化道症状；发热；血清病样表现； 黄疸期（26W)：黄疸；肝脾肿大，触痛； 肝功异常： ALT升高，BIL升高 恢复期（2W4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常 典型病例的四大特征：发然、黄疸、较重的消化道症状； 高ALT(1000 U/L) 戊肝：易引起胆汁淤积和重型肝炎（尤其是老年人和孕妇）， 病死率较高 急性无黄疸型肝炎： 无黄疸；症状轻,戊肝与甲肝临床特点比较,慢性乙型肝炎的难治性,病毒因素cccDNA高病毒载量（HBeAg？）病毒变异：免疫逃逸肝外器官复制
2、机体因素免疫耐受：抗原递呈细胞功能，调节T细胞， T细胞功能耗竭（PD-1），活化诱导的死亡病毒特异性细胞毒T细胞细胞因子,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT,HBV-DNA,正常/轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者状态,HBeAg阴性的慢性乙肝,HBeAg阳性的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,自然史,中/重度慢性乙肝,肝硬化,HBeAg 血清转换,4*,肝硬化,HCC,HBeAg(+) 肝炎HBV-DNA 2x106-7 IU/ml,5%,215*,3*,HBsAg 清除,1.2*,非活动性携带者,
3、9095%,2x104-5 IU/ml,缓解,1.5*,HBeAg() 肝炎HBV-DNA 2x103-4 IU/ml,Liaw & Chu Lancet 2009,*: %/年,15%,HBV慢性感染的自然史,6*,感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素,围生(产)期感染的慢性化率 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30% 5岁以上儿童，成人 2%-5%,Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089,慢性乙型肝炎的治疗药物,HBV DNA减少的中位数(Log) （治疗 48-52 weeks),HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,HBV DN
4、A低于检测下限的比例(300-400 拷贝/mL, 阿德福韦治疗者为1000拷贝/mL ),HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,血清学转换的比例,HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,Percent of patients with serological responses,HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121,初治患者基因型耐药发生率,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(
5、%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg D
6、N, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,恩替卡韦的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,
7、22,3,9,1,2,3,4,5,1%,1%,拉米夫定耐药患者对其他NA的耐药率,耐药发生率（%）,Lampertico et al, Gastroenterology 2007;133:1445-1451 DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno et al AASLD 2006，,51,HBV Resistance Mutations,845 a.a.,Terminalprotein,Spacer,Pol/RT,RNaseH,A,B,C,E,D,YMDD,GVGLSPFLLA,I(G),II(F),Allen MI, et al. H
8、epatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):20-21. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Tyzeka package insert. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Schildgen O, et al. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812. Locarnini S. 2006 IDRW. Abstr
9、act P2.,rtL80V/I,rtM204V/I/S,LAM resistance,rtV173L,rtL180M,rtA181T/V,rtN236T,rtl233V ?,ADV resistance,rtM204V/I,rtS202G/C,rtM250I/V,rtT184S/A/I/L,ETV resistance,rtL180M,TDF resistance,rtA194T,rtM204V,rtL180M,HBV耐药株成为优势病毒株的原因,抗病毒治疗,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,适者生存: 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株,在抗HBV药物选择性作
10、用下，耐药株可由弱势株发展为优势株,长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的重要目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎续病毒复制2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该
11、治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险.2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生.实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008
12、.10.001. 8. http:/www.aasld.org/practiceguidelines/Pages/default.aspx,选择什么患者进行治疗？,各指南对于抗病毒治疗适应症对照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2
13、008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,各指南对于肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程比较,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al.
14、 Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,选择什么药物进行治疗？,核苷初治患者治疗药物推荐,NA,核苷类似物,Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:50739.Liaw Y-F, Leung N,
15、Kao J-H, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.,肝硬化患者抗病毒药物推荐,1慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec
16、2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,何时停止治疗？,何时停止IFN
17、治疗,何时停止NA治疗,各大指南推荐慢乙肝肝硬化需要长期的治疗,2008 HBV治疗策路长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失2009 EASL指南肝硬化患者需要长期治疗2009 AASLD 指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗,1. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:131513
18、413. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,现有的HBV耐药处理方案,监测,开始抗病毒治疗,抗病毒药物耐药的处理,Roadmap预测的概念,Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897.,12周检测最初无应答,病毒学应答,早期治疗失败,依从性良好,依从性不好,24周检测早期应答,PCR 检测阴性完全病毒学应答,介于300和50,4150,31
19、40,2130,21,感染持续时间（年）,概率,治疗目标,主要目标 = 治愈无病毒1阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）无症状,次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利
20、巴韦林禁忌者，单用IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案,适应证,只有确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎 患者才需要抗病毒治疗 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高 患者，只要HCV RNA阳性也应治疗,病毒学应答模式,持久性病毒学应答（SVR)（治愈）,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,HCV RNA阴性,HCV RNA,反跳,检测限,6 月,急性丙肝的治疗,发病后可观察8-12周，以了解有无可能发生 自发性的病毒清除和痊愈 首选聚乙二醇化干扰素治疗，疗程一般为24周 对于是否联合利巴韦林，目前无推荐意见 普通干扰素也有较好的疗效，普通IFN
21、隔日射， 联合利巴韦林800-1000mg/d，疗程为24周 SVR: 90%以上（中国无相关数据）,慢性丙肝基因型1型的治疗推荐,AASLD 2009: Guideline update,慢性丙肝基因型2或3型型的治疗推荐,AASLD 2009: Guideline update,Peginterferon Alfa + Ribavirin的疗效（美国）,Percentage of SVR by genotypes of IL28B,Nature 2009,Rate of SVR and rs12979860 C-allele frequency in diverse ethnic groups,IL-28B基因型为TT型HCV基因型1、4型病毒水平 2106 拷贝ml肝脏纤维化程度较重对治疗的依从性差,影响SVR的主要因素,抗病毒治疗禁忌证,干扰素,谢谢！,
