1、附 件腔 镜 用 吻 合 器 产 品 注 册 技 术 审 查指 导 原 则 （征 求 意 见 稿 ）一、前言本指导原则旨在帮助和指导申请人对腔镜用吻合器产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。本指导原则是对腔镜用吻合器产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行, 如有能满足相关法规要求的其他方法
2、，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应当在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。二、适用范围本指导原则的适用范围为腔镜下使用的吻合器。该类吻合器可带或不带切割功能，主要用于腔镜下组织/脏器的切除、闭合及消化道重建。三、注册申报资料要求（一）综述资料1.概述产品名称依据医疗器械通用名称命名规则或医疗器械分类目录确定。根据吻合后钉的排列形状，可命名为腔镜用直线型吻合器、腔镜用管型吻合器、腔镜用弧线型吻合器等，若同时有切割功能，名称中可带有“切割”
3、字样，根据吻合器器身是一次性使用或可重复使用，产品名称中可带有“一次性”或“可重复使用”字样。如，产品名称可为一次性腔镜用直线型吻合器、一次性腔镜用直线型切割吻合器。2.产品描述产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、结构组成（含配合使用的附件）、工作原理、主要原材料、性能、预期用途、适用的解剖部位，以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。2.1 结构组成通常情况下一套完整的腔镜用吻合器（以下简称“吻合器”）最基本组成是器身和组件；器身由手柄、保险装置、旋转环、关节旋钮、钉砧（又名抵钉座）和钉砧释放钮等组成。吻合器中可更换部分通常称为组件，组件一般包括钉仓、吻合钉和推钉片
4、。根据产品设计不同，切割刀可装配于器身或组件。典型产品的结构示意图如下：腔镜用切割吻合器及组件（钉匣）一次性可旋转钉匣 一次性尖端弯曲可旋转钉匣腔镜用直线型切割吻合器插销 击发按钮杆 回复钮关节头旋钮 卸载按钮旋转轴环 环状手柄腔镜用管型吻合器2.2 工作原理吻合器通过机械传动装置，将预先放置在组件中呈两排或数排互相平行错位排列的吻合钉，击入已经对合好需要吻合在1.关闭杆 8.释放钮 15.钉仓卡槽 2.击发杆 9.手柄 16.刀头指示线 3.旋转钮 10.握持面 17.吻合线 4.调节拨片 11.钉仓对准卡 18.切割线 5.刀片方向切换钮 12.护钉板 19.近端黑线 6.击发指示窗 13
5、.钉砧 20.关节头 7.刀片方向指示窗 14.钉仓座 1. 桔红色结扎区 8. 护钉板2. 穿刺器 9. 辅助穿刺器3. 缝合釘仓 10. 辅助穿刺器帽4. 刻度指示窗 11. 可拆卸头组装5. 调节旋钮 12. 结扎凹槽6. 保险 13. 紧缩弹簧7. 击发手柄 14. 钉砧杆一起的组织内，吻合钉在穿过组织后受到前方钉砧阻挡，向内弯曲，形成类“B”形互相错位排列，将组织吻合在一起。由于小血管可以从“B”形吻合钉空隙中通过，故不影响吻合部位及其远端的血液供应。3. 型号规格对于存在多种型号规格的产品，说明型号规格的划分依据、明确各型号规格的区别。可采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，对不
6、同型号规格的结构组成、性能指标加以描述。4.包装说明有关产品包装的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况。说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。5.产品适用范围和禁忌症（1）适用范围：应当明确产品的适用范围，包括预期应用的解剖部位、配合使用的器械（如适用）。（2）适用人群：目标患者人群的信息（如成人、儿童），患者选择标准的信息。（3）禁忌证：如适用，应当明确说明该产品禁忌应用的特定人群、疾病种类等。6.参考的同类产品或前代产品：应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述该类产品国内外
7、研究及临床使用现状。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品（如有）的相同点和不同点，比较的项目应包括工作原理、结构组成、原材料、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等。吻合器及吻合钉的材料应符合行业标准 YY0875直线型吻合器及组件 、YY 0876直线型切割吻合器及组件中对原材料的规定。明确产品全部原材料、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。说明原材料的选择依据及来源。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料的质控标准及生产过程中的检验步骤，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。
8、对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位的相关研究资料。8.其他需说明的内容。 （二）研究资料至少应包含如下内容：1.产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础等。应研究的产品基本性能包括外观、尺寸、表面粗糙度、吻合钉材料（牌号及化学成分） 、硬度（关键部件、切割刀） 、吻合钉材料拉伸强度、灵活性（开闭灵活性、复位弹簧弹性、有效击发指示区） 、装配性、闭合力、夹持力及其均匀性、吻合性能（成型吻合钉高度、吻合钉成型质量、缝钉线完整性） 、切
9、割性能、切割刀锋利度、吻合口耐压性能、保险及安全装置、耐腐蚀性（切割刀、抵钉座） 、包装密封性及包装封口剥离强度、无菌、热原、环氧乙烷残留量（若适用）及其它对人体有潜在危害物质的残留量等。若产品带有配合使用的附件，应分别列出附件的材料、尺寸、性能要求。对于采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，申请人应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。可参照的相关标准举例如下（未标明年代号表示应参照最新版本）：GB 1220 不锈钢棒GB 3280 不锈钢冷轧钢板和钢带GB/T 228金属材料 室温拉伸试验方法试验GB/T 230.
10、1 金属洛氏硬度试验方法 第 1 部分：试验方法GB/T 4340.1 金属维氏硬度试验方法 第 1 部分：试验方法GB/T 14233.1 医用输液、输血、注射器具检验方法第 1部分：化学试验方法GB/T 14233.2 医用输液、输血、注射器具检验方法 第2 部分：生物学试验方法GB/T 2828.1 计数抽样检验程序 第 1 部分：按接受质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划GB/T 2829 周期检验计数抽样程序及表YY 0875 直线型吻合器及组件YY 0876 直线型切割吻合器及组件YY 0033 无菌医疗器具生产管理规范YY/T 0149 不锈钢医用器械 耐腐蚀性能试验方法YY/
11、T 0313 医用高分子产品 包装和制造商提供信息的要求YY/T 0466.1 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号中华人民共和国药典ISO 13782 外科植入物 金属材料 外科植入物用纯钽材料2.生物相容性评价研究对吻合器中与人体接触的部件，如抵钉座、钉仓等应按照GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准对吻合器进行生物相容性评价。一般应评价的项目包括细胞毒性、致敏和皮内反应等。吻合钉目前多采用钛、钛合金或纯钽材料。制成吻合钉的纯钛、钛合金材料应符合 GB/T13810 中钛或钛合金材料（TA1、TA2、TA3、TC4）的化学成分要求；制成吻合钉的纯钽材料应符合 ISO13
12、782 中纯钽材料（Tal）的化学成分要求。选用表面改性处理的纯钛、钛合金、纯钽或其它材料，应按照GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准对吻合钉进行生物相容性评价研究，一般包括但不限于细胞毒性、致敏、皮内反应、急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性和植入后局部反应。以下参考标准未标明年代号表示应参照最新版本：GB/T 16886.1医疗器械生物学评价 第 1 部分：评价与试验GB/T 16886.3医疗器械生物学评价 第 3 部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GB/T 16886.5医疗器械生物学评价 第 5 部分：体外细胞毒性试验GB/T 16886.6医疗器械生物学评价 第 6 部分：植
13、入后局部反应试验GB/T 16886.10医疗器械生物学评价 第 10 部分：刺激与迟发型超敏反应试验GB/T 16886.11医疗器械生物学评价 第 11 部分：全身毒性试验3.灭菌工艺研究（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。腔镜用吻合器的无菌保证水平（SAL）应达到 1106 。（2）对于可重复使用的吻合器，应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及推荐灭菌方法的确定依据，提供器械对所推荐灭菌方法耐受性的研究资料。（3）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。4.产品货架
14、有效期和包装研究（1）产品货架有效期货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。加速老化试验选择的环境条件的老化机制应与宣称的真实运输储存条件下发生产品老化的机制相匹配。加速老化研究报告中应明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。（2）产品包装研究可依据有关国内、国际标准进行（如 GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169 等）包装研究，提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料
15、的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。吻合器与组件分开包装的，应分别对其有效期和包装进行研究。5.临床前动物实验吻合器在进行人体临床试验前应进行动物实验。临床前动物实验的目的主要是通过相关动物来考察产品的安全性和有效性，以及临床相关参数（如组织厚度）的确定，预测其在人群中使用时可能出现的不良事件，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。建议在具
16、有资质的实验室进行临床前动物实验。建议申请人建立与拟申报产品预期用途相对应的各个解剖部位应用的动物模型。建议动物实验方案严格按照产品适用范围和使用方法制定。应至少评价以下指标：（1）有效性评价指标有效性评价指标应包括即刻吻合成功率、吻合口愈合率、吻合口耐压性能等。（2）安全性评价指标安全性评价指标主要为吻合口并发症（主要为吻合口出血、吻合口瘘及吻合口狭窄）、吻合口周围瘢痕组织增生情况、肺实质渗漏及肺不张（若适用）。还应包括动物的生理状态及不良事件，如动物外观体征、行为活动、体温、局部刺激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重、血液学和血液生化学指标（如肝功能、肾功能等）、大体解剖和组织病理学检查
17、等指标。申请人应对动物实验中有关安全事件进行完整的记录，分析原因并判定与器械的关联性，为产品风险分析和下一步的临床试验奠定理论基础。为保证人类受试者的合法权益，只有在获得充分动物实验数据，且能证明产品对受试者无潜在安全性担忧时才可考虑进行临床试验。动物实验研究中，建议申请人根据拟申报器械的性能结构特点及临床使用情况，选取合适的对照产品。实验例数的选择应符合统计学原则。申请人应提交详细的动物实验研究方案和研究报告。应至少包括但不局限于以下内容：a. 试验目的b. 试验器材和试剂c. 动物的种类、数量、动物微生物级别和饲养环境以及该种类作为受试动物的合理性解释及选择依据d. 实验方法（样品准备、动
18、物准备、手术方法）、术前准备等e. 对照组类型和/或对照产品的类型和选取依据f. 动物模型的种类及建立方法g. 产品的使用方法h. 观察方法与观察指标i. 数据统计学分析j. 结果判定标准与试验结论应提交原始实验数据。6. 其他资料 结合申报产品的特点，证明产品安全性、有效性的其他研究资料。（三）生产制造信息应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。吻合钉若选用表面改性处理（涂层、酸蚀等）的金属材料（如纯钛、钛合金材料、纯钽等），需 要 给 出 改 性 层 或 涂 层 的元 素 成 分 、 组 织 结 构 、 理 化 性 能 、 结 合 强 度 等 信 息 及 其 相 关 的制 备 工 艺 。明确生产工艺的质量控制标准以及加工助剂残留控制的验证资料。（四）产品的风险分析资料按照 YY 0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应用标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。吻合器产品已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：
