1、乙型肝炎诊断与治疗,首都医科大学附属北京佑安医院 肝病免疫科 廖 慧 钰,乙型肝炎Hepatitis B,是由乙型肝炎病毒（ Hepatitis B virus ,HBV ）引起的，以肝脏损害为主的传染性疾病。主要临床表现：乏力、恶心、食欲下降、厌油，部分病人出现黄疸、肝大及脾肿大等；肝功能检查异常；乙肝标志物阳性。HBV主要经血液、体液传播，多数为慢性感染，部分病例可发展为肝衰竭、肝硬化和肝癌。,乙 肝,一. HBV感染的临床表现 潜伏期：16月，平均3月 临床类型：取决于感染的年龄,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染： 95%可痊愈 约5%转为慢性,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,
2、急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,( 一) 急性肝炎急性黄疸型肝炎,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期： 黄疸前期 黄疸期 恢复期,急黄肝,主要表现,黄疸前期,发热 热程多6个月,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性肝炎,临床表现,乏力、纳差、腹胀、肝区隐痛 慢性肝病面容、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣 较重者可有黄疸 肝脾肿大 男性乳房发育 化验： ALT反复升高 球蛋白可升高 严重者白蛋白减少,轻度者表现可不典型,慢性肝炎分度标准,(三)、淤胆型肝
3、炎,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重 慢性淤胆型肝炎 胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅 化验：ALT轻度升高 TBil显著升高，以结合胆红素为主( 70% ) -GT、ALP及胆固醇明显升高,(四). 肝 衰 竭,极度乏力 明显消化道症状，可有中毒性鼓肠 短期内黄疸进行性加深 急性肝衰竭肝浊音界可缩小 出血倾向 皮肤瘀点、瘀斑，消化道大出血 可出现肝肾综合征、 肝性脑病、感染等表现 实验室 PT明显延长，PTA17.1mol/L天 可出现酶胆分离,肝衰竭分类,急性肝衰竭：既往无肝病史，起病急，2周内出现以度以上 肝性脑病为特征的肝衰竭症候群 亚急性肝衰竭：起病较急，15天至26周出现肝衰
4、竭症候群。 出现度以上肝性脑病者为脑病型，出现腹水为腹水型 慢加急性（亚急性）肝衰竭：慢性肝病 基础上出现急性失代偿 慢性肝衰竭：肝硬化 基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水 或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝 功能失代偿 2006年中国肝衰竭诊疗指南,重 肝,二. 乙型肝炎的诊断 Diagnosis of hepatitis B,诊断依据,病史及流行病学史临床表现实验室等辅助检查,病 史,发病时情况流行病学史饮酒、药物、不洁饮食、合并其他疾病史,症状乏力消化道症状 恶心、呕吐、厌油、纳差、腹胀肝区不适 胀痛尿黄 如浓茶色体征皮肤、巩膜黄染慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣肝、脾肿
5、大腹壁静脉曲张,蜘蛛痣 ,肝掌,肝衰竭临床表现,极度乏力 常频繁恶心、呕吐，高度腹胀 黄疸迅速加深 出血倾向 皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、牙龈出血、 消化道出血 腹水、感染、肝肾综合征、肝性脑病 肝浊音界缩小 ,辅助检查,肝功能检查血清转氨酶血清胆红素血清白蛋白胆碱酯酶凝血项血清胆固醇 -GT和ALP病因学检查病理学检查其他检查 B 超 CT MRI,肝功能检查（一）血清转氨酶ALT/GPT 肝细胞损伤时，血清ALT明显升高重肝时ALT下降AST/GOT AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重AST/ALT 正常1.2 提示肝细胞严重损害，示预后不良,（二）血清胆红素（TBil）,通常TBil 水平与肝
6、细胞坏死程度有关肝衰竭患者血清BIL可呈进行性升高 每天上升1ULN，可10ULN 急重早期除外 可出现TBil与ALT分离现象 酶胆分离需鉴别肝内、外胆汁淤积 DBiL/TBiL 60-65% 提示肝细胞性黄疸; 大于70% 提示胆汁郁积或肝外梗阻,（三）血清白蛋白,反映肝脏合成功能生物半衰期18-20天慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白可下降,（四）胆碱脂酶(Cholinesterase,ChE),在肝细胞制造 反映肝脏合成功能主要存在于血浆、中枢神经系统白质和肝脏正常值为540013200 U/L进行性降低 / 3000 U/L是肝细胞严重损坏的标志。,（五）凝血项,凝血酶原时间（P
7、rothrombin time,PT）反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 半衰期 60小时（2.5天）正常PT为1214.8秒， 延长至正常2倍以上（25120秒）预后不良,凝血酶原活动度（PTA）,凝血酶原活动度计算公式 对照PT-( 对照0.6 )PTA = 100% 病人PT-( 对照0.6 )正常值 80-100% PTA 170 3分。总分： A级6分； B级 79； C级10分,（四）隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg(-)血清和/肝组织中HBVDNA(+)；有慢性乙型肝炎的临床表现；可有血清抗-HBs、抗-HBe和/抗-HBc(+)。约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为
8、阴性诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,Differential diagnosis,肝炎常见病因,遗传代谢性,药物 毒物,酒精和非酒精性脂肪性肝病,血管性疾病,自身免疫性肝病,病毒性肝炎 肝硬化、肝癌,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG HBVDNA HCVRNA 抗HDV-IgM 抗HEV-IgG 抗HDV-IgG,治
9、疗Treatment,支持和对症保肝降酶抗病毒调节免疫,一、急性病毒性肝炎,治疗原则 以休息、营养、对症治疗为主,一般治疗：休息、营养、隔离 对症治疗：选用12种药物即可 保肝降酶 多烯磷脂酰胆碱 复方甘草酸苷 利胆 丹参、门冬氨酸钾镁等 其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状 抗病毒治疗：一般不建议,肝衰竭治疗,支持、对症为主，促进肝细胞再生、预防和治疗并发症,营养支持 热量2000卡/d；血浆、蛋白；维持水电及酸碱平衡改善微循环，促进肝细胞再生 PGE1、 HGF 等防治肝性脑病 限蛋白、酸化肠道、精氨酸等预防和控制出血 降低门脉压、保护胃黏膜、止血预防和控制感染防治肝肾综合征 避免低血容量和损
10、肾药物人工肝、肝移植病因治疗 乙肝患者 HBVDNA阳性 口服抗病毒药物,（二）慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗 符合适应症者，越早越好保肝降酶抗纤维化免疫调节,2008-04-15,POAII Final 01,55,乙肝病毒感染患者的疾病进展,Ganem D 23: 4758,POAII Final 01,56,基线血清HBV DNA水平 与乙肝疾病进展的相关性,57,研究题目,一个以社区为基础的前瞻性流行病学观察性研究目的 探讨乙型肝炎病毒载量升高与慢性乙型肝炎疾病/肝癌的相关风险,Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associa
11、ted Liver Disease/Cancer (R.E.V.E.A.L-HBV),58,基线血清HBV DNA水平和肝硬化累积风险存在量效关系，是慢性乙肝进展的主要预测因子(n=3,582),Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130:678-686,Log-rank检测P值0.001,量效关系（或称生物梯度）是指某一风险因素越强，疾病发生的可能性越高。量效关系强烈提示某一风险因素与疾病之间的因果关系。,高病毒载量和肝癌发病率增高相关R.E.V.E.A.L研究,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73.,R.E.V.E.A.
12、L研究: 基线HBV DNA水平和HCC发生率间的关系,HBV DNA和基线组织学活动指数间有相关性,Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,26个前瞻性临床研究的Meta分析,3,428名慢性乙肝患者 (治疗和不治疗), 非亚洲血统的占73.6%,基线HBV DNA 水平(log10 copies/mL),p0.0001,r =0.78,组织学活动指数基线的中位数,POAII Final 01,61,*调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、基线以及历次追踪的ALT值 P0.05; P0.01; P0.001.,40岁应密切随访。
13、最好进行肝活检 如果 Knodell HAI4， 或炎症坏死G2， 或纤维化S2应积极给予抗病毒治疗；动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大） 建议进行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗,抗乙肝病毒药物,主要分两类：干扰素类(interferon-a) 普通干扰素(conventional interferon) 聚乙二醇干扰素-a (pegylated interferon -a) 核苷(酸)类似物(nucleot(s)ide)药物 拉米夫定(lamivudine) 阿德福韦(adefovir) 恩替卡韦(entecavir) 替比夫定(telbivudine)。,慢性乙肝抗病毒治疗一般流
14、程图,干 扰 素Interferon，IFN,普通干扰素 PEG干扰素,干扰素作用机制,抗病毒作用干扰素 同种细胞受体 抗病毒蛋（2，5寡腺苷合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等） 抑制病毒复制,干扰素作用机制,免疫调节作用增强Th1细胞功能，启动 IFN和TNF的产生增强细胞表面MHC-I和-II抗原的表达激活巨噬细胞的抗原处理功能；聚集特异性CTL应答；增强NK细胞活性。,IFN治疗的禁忌证,绝对禁忌证 妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒或吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化、肝衰竭有症状的心脏病,IFN治疗的禁忌证,相对禁忌证甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控
15、制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数1.0109/L 和(或)血小板计数50109/L总胆红素51 mol/L(特别是以间接胆红素为主者),核苷(酸)类似物Nucleoside(tide) analogue,为HBV DNA聚合酶(polymerase)和逆转录酶 (reversetranscriptase)抑制剂四者有类似的特点,77,非来自头对头研究,患者48周HBVDNA下降幅度,抗病毒药物48周疗效比较HBV DNA下降幅度,Lau GKk, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Can J Gastroenterol Vol 21 Supp
16、l C June 2007. Patrick Marcellin,N Engl J Med.2004;351:206-17,ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,-6.98,-6.5,-3.52,-4.5,-5.2,-3.8,-5.2,-3.91,-4.1,-5.46,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,HBeAg(+),HBeAg(-),ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,抗病毒药物不同作用靶点,病毒复制的“根”,干扰素,核苷类似物,HBV DNA多聚酶,HBV DNA抑制快，ALT复常快，HBeAg血清转换率低；安全性好，副作用小，适应症宽；不能彻底清
17、除病毒； 停药后易出现反跳；长期用药出现病毒耐药变异；疗程不确定，需要长期用药(23年？)。,核苷（酸）类药物的特点,2008-04-15,POAII Final 01,80,核苷初治病人中各种核苷类药物的耐药率（基因型耐药/因耐药导致的病毒学突破）,1. Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:1276-1282; 2. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-1751; 3. Standring DN, et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl
18、 2):S191 (Poster 514); 4. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(Suppl 1):222A (Oral 91).,ADV基因型耐药2,HBeAg(-) 病人,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),HBeAg(+) 和 (-)病人,ETV基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),0
19、.2%,0.5%,1.2%,0,20,40,60,80,100,治疗时间（年）,Cumulative incidence of resistance (%),HBeAg(+),HBeAg(-),LdT基因型耐药且伴病毒学突破3,4,5,1.2%,4,22,3,9,1,2,3,4,5,ND,ND,ND,1.2%,663,278,149,120,108,N=,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,HBV对抗病毒治疗耐药的定义,基因耐药（genotypic resistance） 在抗病毒治疗中检测到在HBV基因组逆转录酶区域上的氨基酸置换，此置换已由体外试验
20、证实引起了抗病毒药物的耐药。,Lok et al. HEPATOLOGY 2007;46:254-265.,病毒学突破（virologic breakthrough） 在治疗过程中，依从的患者已达到初始应答，而后发现HBV DNA从最低点上升1个对数值以上，并且经至少相隔1个月连续2次检测的确认。生化学突破（biochemical breakthrough） 在抗病毒治疗的过程中，依从的患者达到ALT正常之后再次升高。,PCR,混合反应,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破点,病毒学,生化指标,6,12,月,基因型耐药-病毒学反弹-临床耐药,Adapted from Lok AS
21、F, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.,病毒出现耐药的线索,病毒载量上升 (1.0 log IU/ml)血清ALT水平上升临床恶化在病毒多聚酶上发现已知药物的基因型突变:,NA药物耐药的预防和处理,主要包括以下五个方面要严格掌握抗病毒治疗适应证 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答者（如ALT正常、 HBeAg阳性的免疫耐受期）的患者，特别是当这些患者30岁时，应尽量避免使用NA药物进行治疗 2. 谨慎选择NA 药物 如果条件允许，在开始治疗时，宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的NA药物3. 治疗中密切监测，及时联合治疗 在治疗中定期检测HBV
22、 DNA，及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并人免疫缺陷病毒（HIV）感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳的患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NA药物进行联合治疗,NA药物耐药的预防和处理,4. 尽量避免单药序贯治疗 不要随便换药5. 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,IFN与NA治疗的相互转换,经普通IFN或Peg-IFN规范治疗无应答 若有治疗指征， 可选用NA进行再治疗经NA规范治疗后原发性无应答的患者 即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10 copies/ml， 应改变治疗方案继续治疗,抗病毒药物选择,NA,核苷类似物,目前乙肝抗病毒治疗的优缺点,抗病毒治疗过程中
23、的监测,定期监测血清HBVDNA水平 预测病毒学应答及耐药发生的可能性必要时调整及优化治疗方案监测内容 HBVDNA ALT HBeAg /3个月1次 B超 AFP等 各类药物副作用,何时停止治疗？,何时停止IFN治疗？,NA药物的停药最低标准,HBeAg阳性慢性乙肝患者 血清HBV DNA载量低于检测下限ALT 复常发生HBeAg血清学转换后， 再巩固治疗至少1年 （经过至少2次复查， 每次间隔6个月） 仍保持不变； 总疗程至少已达2年的患者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发HBeAg阴性慢性乙肝患者 血清HBV DNA载量低于检测下限ALT正常再巩固至少1.5年 （经过至少3次复查，每次间
24、隔6个月）仍保持不变总疗程至少已达到2年半的患者， 可考虑停药。因停药后复发率较高， 可延长疗程,肝硬化,代偿期肝硬化最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗停药标准尚不明确不能随意停药失代偿期肝硬化需要长期治疗选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗不能随意停药,慢性乙肝核苷(酸)类似物抗病毒治疗中 路线图的概念（Road Map）,慢性肝炎临床疗效管理,慢性乙型肝炎核苷类似物应用路线图的中国临床应用,开始核苷类似物治疗,24周HBV DNA: 更合理的疗效预测点,12周HBV DNA: 评估治疗应答,高度应答 103 copies/mL(200IU/mL),中度应答 103 cop
25、ies/mL(200IU/mL) 104 copies/mL(2000IU/mL),低度应答 104copies/mL(2000IU/mL),建议加用其他有效药物,继续治疗每3月监测一次,继续治疗每3月监测一次,52周时,如果103 copies/mL(200IU/mL)建议加用其他有效药物,52周时,如果103 copies/mL(200IU/mL)建议加用其他有效药物,核苷及核苷酸类似物耐药挽救策略,小结,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型急性黄疸型,慢性肝炎,轻度中度重度,重型肝炎,急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2000年西安第十次全国病毒性肝
26、炎会议标准,慢性HBV感染分类,慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 2010年慢性乙型肝炎防治指南,肝 衰 竭,极度乏力 明显恶心、呕吐及顽固呃逆，可有中毒性鼓肠 短期内黄疸进行性加深 肝浊音界缩小 出血倾向 皮肤瘀点瘀斑、消化道大出血 可出现肝肾综合征、 肝性脑病等表现 实验室 PT明显延长，PTA17.1 mol/L天 可出现酶胆分离,治 疗Treatment,支持和对症保肝降酶抗病毒治疗调节免疫,慢性乙肝抗病毒治疗一般流程图,慢性乙型肝炎核
27、苷类似物应用路线图的中国临床应用,开始核苷类似物治疗,24周HBV DNA: 更合理的疗效预测点,12周HBV DNA: 评估治疗应答,高度应答 103 copies/mL(200IU/mL),中度应答 103 copies/mL(200IU/mL) 104 copies/mL(2000IU/mL),低度应答 104copies/mL(2000IU/mL),建议加用其他有效药物,继续治疗每3月监测一次,继续治疗每3月监测一次,52周时,如果103 copies/mL(200IU/mL)建议加用其他有效药物,52周时,如果103 copies/mL(200IU/mL)建议加用其他有效药物,谢 谢!,
