1、痛风与高尿酸血症的研究进展,镰谷直之东京女子医科大学,医学博士日本痛风病基金会会长风湿病协会客座教授,发生在第一跖趾关节部位的痛风,严重病情(可见尿酸盐晶体),耳部痛风石,偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体,白细胞中的尿酸结晶,多发性痛风石,外翘性穿凿样骨破坏为典型特征,痛风-高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病受遗传因素与环境因素共同影响20岁以上男性为痛风好发人群痛风的病程进展：无症状高尿酸血症期急性关节炎间断发作在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石、尿石症、肾功能衰竭和冠心病等促尿酸排泄药物：丙磺舒与苯溴马隆别嘌呤醇：抑制黄嘌呤氧化酶活性药物，现新增非布索坦和topiroxostat,高尿酸
2、血症与痛风,日本痛风病基金会成立于1984年 a.每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金 b. 组织“痛风与高尿酸血症的治疗”研讨年会 2. JSGNM (日本痛风与核酸代谢性疾病学会) -成立于1999年 a. 2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南 b. 举办学术年会3. 非凡的研究成果4. 本国多家制药公司研发痛风治疗药物 a. 非布索坦-帝人制药株式会社. b. Topiroxosta-富士制药株式会社. c. 苯溴马隆仍应用于临床,日本痛风与高尿酸血症相关活动,JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会) 高尿酸血症和痛风治疗指南2. EULAR (欧洲抗风湿病联盟)
3、 痛风循证医学3. ACR (美国风湿病学会) 痛风治疗指南,痛风诊疗指南,本国指南时间最早,高尿酸血症和痛风治疗指南JSGNM (日本痛风与核酸代谢病学会),第二版,高尿酸血症患者比例的变化( 7 mg/dl),Proportion of hyperuricemia,Year,female,male,日本痛风病年门诊量,Number of outpatients diagnosed as gout,100万,TotalMaleFemale,Year,痛风发病率随血尿酸水平上升,100,70,50,30,0,5.0,5.5,9.0,9.5,10.0,尿酸 (mg/dL),8.5,8.0,7.5
4、,7.0,6.0,6.5,90,80,60,40,20,10,Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N: Arthritis Rheum 51: 321-325, 2004,Subjects:267 patients whose first visit for a gouty attack was at least 1 year prior to the studyMethod:Analysis of the relationship between serum urate levels and the % of patients with recurrence in 9
5、1 patients with recurrence of gouty attack.Results:Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates. The mean serum urate level of patients (N=69) who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg/dL, but recurrence in patients (N=81) receiving ULT whose serum urate lev
6、el was 7.0 mg/dL),痛风性关节炎或痛风石,yes,no,血尿酸 = 8.0 mg/dL,伴发疾病*,yes,no,血尿酸= 9.0 mg/dL,药物治疗,药物治疗,调整生活方式,伴发疾病包括肾脏损害，尿石症，高血压，缺血性心脏病和代谢综合征（除前两者外其余证据仍不足）,图示：高尿酸血症和痛风诊疗步骤,生活方式调整包括限制饮酒（尤其是啤酒），控制体重，多饮水，减少肉类和某些海产品食用量。痛风发作时应予以秋水仙碱和NSAIDs药物治疗。秋水仙碱可用于预防痛风发作或急性发作前的先兆期。高尿酸血症的治疗应始于痛风发作后一段时期。丙磺舒和苯溴马隆均为促尿酸排泄药。别嘌呤醇曾作为唯一的黄嘌
7、呤氧化酶抑制剂，但在携带HLA-B*5801阳性基因的患者中可能发生Stevens-Johsons综合征和TEN(中毒性表皮坏死松解症)。在日本，非布索坦即将应用于临床，topiroxosta已经开始应用。,治 疗,高尿酸血症和痛风领域研究的飞速进展,环境因素,遗传因素,遗传与环境因素(20年前的观点),交通意外,遗传性疾病,HPRT 缺陷PRPP 合成酶活性过强,HPRT 缺陷, Seegmiller, JE et al. Science 155: 1682-1684, 1967. PRPP 活性过强, Sperling, O. et al. Biochem. Med. 6: 310-316
8、, 1972.,先天性高尿酸血症/痛风,酶的异常与痛风发病相关,Courtesy of Dr. Miyaji,20,探索疾病相关基因方法学的重大改变,(以前) 候选基因法(生化学，分子生物学)全组基因法（遗传学，统计学，信息学）连锁分析分析多数孟德尔性状 GWAS分析多数复杂性状,钓竿钓鱼,拖网捕鱼,海图(即全基因组序列),什么是连锁分析?,遗传定律,基因分型,Lod score,测序,连锁分析分析多数孟德尔性状,家族性青少年期高尿酸肾病(FJHN),遗传性肾功能不全伴高尿酸血症的致病基因尚不清楚,提取多数家族成员DNA并对500多个marker进行基因分型,连锁分析软件分析基因型数据,通过定
9、位克隆，找出致病位点,尿调节素基因 发生突变,UMOD突变基因与FJHN发病相关,什么是 GWAS?,病例,对照,DNA,SNP 分型,统计分析,LD map,Manhattan plot,什么是 GWAS?-全基因组关联研究,500,000 SNPs,多种统计学方法.,需 100,000 marker,Associated loci,复杂性状的研究曾经令人感到头疼 GWAS 改变了这一现状.,GWAS生物医疗领域的革命性创新,GWAS相关报道由RIKEN的Yusuke Nakamura团队首发,2005 2006 2007 2008 2009,RIKEN 应用GWAS技术发表的文章 （Nat
10、ure, Nature Genetics杂志）,RIKEN 领先GWAS研究领域,GWAS的本质：检测基因改变对表型的影响,拓展了表型的概念,Disease or not disease,基因 mRNA蛋白质 细胞 器官人体,小分子,Only G is stable.,UrateHDL-chol,早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平Nat Genet. 2010 42:210-5,Okada Y et al. Nat Genet. 44(8):904-9, 2012.,一项针对亚洲人群尿酸相关基因的GWAS研究,尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果,Kottgen A et al.
11、 Nat Genet. 2013 45:145-54.,环境因素,遗传因素,高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素（现有认识),HPRT 缺陷PRPP 活性过强连锁分析:UMOD相关疾病,GWAS SLC22A12, SLC2A9, WDR1, ABCG2 , SLC17A3, SLC17A1, SLC22A11, SLC16A9, GCKR, LRRC16A,near PDZK1, LRP2 etc,痛风药物导致的不良反应,日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数,别嘌呤醇致14例 严重皮肤过敏反应,HLA-B*5801,Allopurinol: The most freq
12、uent cause of Stevens-Johnsons syndrome and TEN,PNAS 102: 41344139, 2005,别嘌呤醇介导的皮肤反应与HLA-B*5801等位基因相关,别嘌呤醇上市40年后，非布索坦成为其替代药物,xanthine,IMP,GMP,guanine,hypoxanthine,HGPRT,guanase,uric acid,XO,Allopurinol,Febuxostat,PRPP,PRPP,Okamoto, Nishino,非布索坦成为继别嘌呤醇后的新型痛风药物,日本帝人制药株式会社研发武田制药（美国）销售安斯泰来（亚洲）销售,痛风治疗指南,
13、PGx 影响药物应用,非布索坦有望减少因服用导致的不良反应,别嘌呤醇,非布索坦,opiroxostat,痛风治疗药物的选择,HLA-B*5801基因检测,阴性,阳性,或,体积小巧，精准快速的基因分型仪器,44,44,体积小巧，精准快速的基因分型仪器,与RIKEN （日本理化研究所）合作研究 产品特点45分钟内基因精准分型 用于 药物基因组学，遗传性疾病,鸣谢,Former Director, Center for Genomic Medicine (CGM), RIKEN Yusuke Nakamura2. Laboratory for Genotyping Development Naoya
14、 Hosono, Michiaki Kubo3. Laboratory for Biomarker Development Hidewaki Nakagawa4. Research Group for Medical Informatics Yumi Yamaguchi-Kabata, Yukinori Okada, Atsushi Takahashi, Tatsuhiko Tsunoda5. Research Group for Disease-causing Mechanisms Many researchers6. Human Genome Center, University of Tokyo Yoichiro Kamatani, Yataro Daigo, Koichi Matsuda, Yusuke Nakamura7. Japan Biobank,
