1、抗肿瘤药物的分类和药理学基础,2.化疗药物的作用点（药理基础）,3.联合化疗的原则及耐药问题,1.抗肿瘤药物的分类,4.常用药物,一、抗肿瘤药物的分类,传统上，根据抗肿瘤药物的来源和作用机制分为：1.烷化剂：氮芥、环磷酰胺、替莫唑胺、尼莫司汀2.抗代谢药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、培美曲塞、吉西他滨、替吉奥、卡培他滨3.抗癌抗生素：常用的为蒽环类如多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）4.植物药：长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇5.激素类：戈舍瑞林、他莫西芬、来曲唑、氟他胺,6.杂类药：以铂类为代表顺铂、奥沙利铂7.生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、香菇多糖、胸腺肽8
2、.靶向治疗药物：曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗；伊马替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉菲尼9.辅助药：化学保护剂（亚叶酸钙、美司钠、氨磷汀）、增效剂（亚叶酸钙）、止吐药（昂丹司琼、托烷司琼）、升血药（刺激因子）、抑制破骨细胞药物（唑来磷酸）,根据化疗药物对细胞增殖周期及其各时相的不同作用，分为以下两类：,1.细胞周期非特异性药物：对处于细胞增殖周期中的各期（G1、S、G2、M）或是休止期（G0）的细胞均具有杀灭作用的药物。大多能与细胞中的DNA结合，阻断其复制。包括烷化剂、蒽环类抗生素、铂类等。2.细胞周期特异性药物：能作用于细胞增殖的整个或大部分周期时相的药物，如抗代谢药主要作用于S期，植物类
3、药物主要作用于M期。,细胞的增殖动力学,G1（40%）合成前期,S（39%）DNA合成期,G2（19%）分列前期,M（2%）分裂期,G0静止期（无增殖力细胞）,增殖期细胞群：使肿瘤增大，对药物敏感,非增殖期细胞群：肿瘤复发根源，对药物不敏感,抗代谢类药物,植物类药物,细胞周期非特异性药物：与细胞中的DNA结合，作用于（G1、S、G2、M）或（G0）细胞，包括烷化剂、蒽环类抗生素、铂类等。,细胞周期特异性药物：作用于某一时相的药物，如抗代谢药主要作用于S期，植物类药物主要作用于M期。,二、化疗药物的作用点（分类/药理基础）,1.细胞毒类药物,2.激素类,3.生物反应调节剂,4.靶向药物,5.辅助
4、药,1、影响核酸合成,胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、卡培他滨嘌呤核苷合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤、培美曲塞核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨,2、拓扑异构酶抑制剂,伊立替康、拓扑替康；依托泊苷、替尼泊苷,3.作用于核酸转录,放线菌素类、蒽环类（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）,4.作用于DNA化学结构,烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类化合物：顺铂、奥沙利铂,细胞毒类药物分类及作用点,5.主要作用于有丝分裂M期 干扰微管蛋白合成,紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤,嵌入
5、DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲、吉西他滨,DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷,.破坏DNA结构和功能的药物，抑制DNA的合成及复制烷化剂、铂类、,影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,拓扑异构酶抑制剂，干扰DNA复制，影响有丝分裂：伊立替康、依托泊苷（G2、M期）,作用于管蛋白/微管蛋白，干扰有丝分裂：紫杉醇、长春瑞滨（G2、M期）,激素类分类及作用机制,1.抗雌激素：主要药物为他莫西芬、托瑞米芬
6、、氟维司群,2.促黄体生成素释放激素（LH-RH）拮抗剂：主要药物为戈舍瑞林,3.抗雄激素：主要药物为氟硝基丁酰胺（氟他胺）,4.芳香化酶抑制剂：主要药物为依西美坦（阿诺新）、来曲唑,5.孕激素：主要药物为甲地孕酮,激素类作用机制,1.抗雌激素：与ER结合，阻断雌激素对受体的作用，最常用的是三苯氧氨（他莫西芬，TAM），ER阳性患者，绝经前后均可使用。氟维司群，主要用于ER阳性的绝经后乳腺癌，对既往接受内分泌治疗后进展的患者有效。,2.促黄体生成素释放激素（LH-RH）拮抗剂：竞争结合垂体的促黄体生成素释放激素受体，使垂体LH和FSH的分泌能力下降，抑制卵巢雌激素的生成。主要药物为戈舍瑞林，用
7、于治疗绝经前乳腺癌；晚期前列腺癌（使LH-RH和LH降低，睾酮分泌下降）。,3.芳香化酶抑制剂：绝经后体内雌激素来源依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转换为此激素，通过抑制芳香化酶，可使体内雌激素水平下降。主要药物为：来曲唑，用于绝经后晚期乳腺癌。,4.抗雄激素：竞争性结合雄激素受体。主要药物为氟硝基丁酰胺（氟他胺）用于治疗晚期前列腺癌，以往未经治疗或对内分泌治疗无效者。,5.孕激素：通过负反馈降低黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）从而影响性激素水平。主要药物为甲地孕酮，用于治疗绝经后乳腺癌或晚期子宫内膜癌，亦可用于改善晚期肿瘤患者的食欲,下丘脑-垂体-卵巢轴,下丘脑（分泌LHRH）
8、,腺垂体（分泌FSH、LH）,卵巢（分泌E、P）,靶器官受体,促黄体生成素释放素（LHRH）拮抗剂（如戈舍瑞林）竞争结合垂体的LH-RH受体使垂体LH和FSH的分泌能力下降，抑制卵巢雌激素生成,抗雌激素：与ER结合阻断雌激素对受体的作用（他莫西芬）绝经前后均可使用,负反馈,孕激素：通过负反馈，降低LH、FSH水平而影响性激素水平。主要药物为甲地孕酮,3.生物反应调节剂：主要用于调节机体免疫力，如白细胞介素-2、胸腺肽类、香菇多糖，,4.靶向药物：,单克隆抗体：（1）抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（爱必妥），直肠癌，头颈部鳞癌（2）抗HER-2的单抗：曲妥珠单抗（赫赛汀），乳腺癌（3）抗CD20的
9、抗体：利托昔单抗（美罗华），B细胞淋巴瘤（4）抗VEGF的抗体：贝伐珠单抗，结直肠癌，非鳞的非小细胞肺癌,表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（易瑞沙）、厄罗替尼（特罗凯） （NSCLC）,BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（格列卫）：慢性髓细胞白血病（慢粒）、胃肠道间质瘤,多靶点酪氨酸激酶抑制剂：舒尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美） 肾Ca,雷帕霉素（m-TOR）抑制剂：依维莫司 舒尼替尼或索拉菲尼治疗后进展的肾Ca；晚期乳腺Ca,5.辅助药,红细胞：促红细胞生成素（EPO）白细胞：重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）血小板：人白介素-11（巨和粒）、血小板生成素（
10、TPO）,升血药,止吐药,化疗药物损伤胃肠道粘膜，刺激嗜铬细胞产生5-HT3，刺激呕吐中枢引起呕吐。5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，如昂丹司琼、托烷司琼，可阻断呕吐信号的传导，制止呕吐发生。,化学保护剂,美司钠：泌尿系统保护剂。能够与环磷酰胺、异环磷酰胺在体内代谢产物结合，迅速从尿液排出，预防该类药物引起的出血性膀胱炎等泌尿系统毒性反应,氨磷汀：广谱的细胞保护剂,主要有帕米磷酸钠、伊班磷酸钠、唑来磷酸。破坏细胞跨膜信号传到，诱导破骨细胞的凋亡,抑制骨破坏药物,镇痛药,轻度疼痛：以阿司匹林为代表的非甾体类消炎药（NSAIDs） 如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等,重度疼痛：强阿片类
11、药 如吗啡、羟考酮,中度疼痛：弱阿片类药 如可待因、布桂嗪、曲马多等,3.联合化疗的原则,1.构成联合化疗方案的各药，单独使用时应该对该种肿瘤有效；2.应尽量选择几种作用机制不同、细胞周期时相选择性不同的药物组成联合化疗方案，以便更好地发挥协同作用 ；3.应尽量选择毒性类型不同的药物联合，以免各药的毒性相加使患者难以接受 ；4.所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明其临床价值。,肿瘤细胞产生耐药性的机制,肿瘤细胞产生耐药性的机制主要有细胞药效学与细胞药动学两方面。,1.细胞药效学的耐药机制：涉及细胞内药物靶点相关的效应机制的改变，使药物在细胞内不能产生原有的杀伤效应。如药物受体或靶酶的含量
12、增高或与药物亲和力改变、替代信号通路的建立等。2.细胞药动学的耐药机制：细胞内不能达到有效的药物浓度，不能产生原有的杀伤效应。药物活化酶的含量或活性降低、细胞对抗癌药物的摄取减少。,克服肿瘤耐药的主要策略,1.在肿瘤负荷低时，短期内尽快使用多种有效足量的抗癌药，及时充分杀灭对药物敏感性不同的各类癌细胞。防止耐药癌细胞增殖形成优势群体。2.合并应用一切手段（包括手术、放疗等）减少肿瘤负荷。减少肿瘤负荷，就减少了G0期细胞所占比例；肿瘤体积小，药物也更容易进入肿瘤组织。3，设计合理的化疗方案，从多个靶点或信号通路打击肿瘤细胞。4.开发肿瘤细胞耐药逆转剂；5.开发作用于新靶点的抗肿瘤药。,嘧啶核苷酸
13、合成抑制剂,氟尿嘧啶（5-FU）作用特点：在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸酶，甲酰基四氢叶酸（亚叶酸钙）形成不易解聚的三联复合物，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。外源性增加甲酰基四氢叶酸可增加5-氟尿嘧啶的疗效。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用,4.常用药物,吉西他滨：抑制核苷酸还原酶，干扰脱氧核糖核酸形成，引起细胞死亡。吉西他滨属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期。主要适应于晚期胰腺癌，非小细胞肺癌,核苷酸还原酶抑制剂,与DNA共价结合的金属化合物,顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）作用特点：
14、在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤（G）结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。,阿霉素（ADM）作用特点：能够嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物,影响DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录,抑制肿瘤细胞的分裂繁殖。抗瘤谱较广，毒性较底，为周期非特异性药，对期及期作用最强，对及也有作用。不良反应：骨髓抑制和心脏毒性是本品的两个主要不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过450-550mg/m2。,嵌入DNA干扰核酸合成的药物,干扰微管蛋白形
15、成的药物,紫杉醇（紫素，泰素）作用特点：与细胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之稳定，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。,拓扑异构酶抑制剂,伊立替康：抑制拓扑异构酶（Topo ），与脱氧核糖核酸拓扑异构酶形成稳定复合物，干扰断裂脱氧核糖核酸单链重新修复，阻止脱氧核糖核酸的复制，为细胞周期特异性药物。主要适应于晚期结直肠癌，肺癌不良反应：胆碱能综合征；延迟性腹泻,感谢各位老师及各位同学的参加!,Thanks!,肿瘤的治疗和发展趋势,肿瘤的治
16、疗必须采取综合性的治疗手段。在积极改进和完善以手术放化疗为主的常规治疗的同时，中医药、生物技术、免疫疗法等各种能有效改善患者症状 , 防止肿瘤转移 , 促进患者康复的方法或药物也越来越受到了肿瘤临床医生及患者的认可。,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤,抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲,DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷,.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结
17、构,影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷,.破坏DNA结构和功能的药物，抑制DNA的合成及复制烷化剂、铂类、,影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,拓扑异构酶抑制剂，干扰DNA复制，影响有丝分裂：伊立替康、依托泊苷（G2、M期）,作用于管蛋白/微管蛋白，干扰有丝分裂：紫杉醇、长春瑞滨（G2、M期）,
