1、血栓栓塞性疾病的急诊溶栓治疗,一、认识血栓：,1、栓塞与血栓形成栓塞:外来的左心和体循环动脉系统的栓子: 栓塞全身动脉。右心和体循环静脉系统的栓子:门静脉系统栓子：栓塞到肝交叉性栓塞：如先天心病时逆流栓塞：极罕见血流量的影响血栓形成：局部因素,2、血栓分类,（1）静脉血栓红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，由纤维蛋白和红细胞组成；门静脉系统血栓，脑静脉窦血栓淤血表现：抗凝药（2）动脉血栓血栓类型早期多为血小板血栓，随后为纤维蛋白血栓。白色血栓：发生于血流速度较快的部位（如动脉、心室），主要由血小板组成，纤维素和红细胞含量相对较少；缺血表现：抗血小板药（3）心脏附壁血栓,（4）微血管血栓,
2、表现为微血管内形成透明血栓。DIC由微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引起。血栓性血小板减少性紫瘢由血小板被激活形成聚集体引起,血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,TTP),微血管内弥散性血栓阻塞引起的一种较少见的综合征,是一种有多系统损害的严重疾病,临床表现为：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统功能障碍、肾功能不全和发热等五联征,易误诊。不少学者认为：只要具备微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神异常三联征，就可诊断TTP，,（5）感染性血栓,血栓由细菌和中性粒细胞残体构成，栓子外观呈现绿色或灰黄色。血栓可
3、由于菌血症、血管壁的炎症或细菌所致的管壁损伤而使血管内皮抗栓能力下降所致。生物被膜（Bifilm）,菌落（脑）栓塞,3、急诊容易失误的：血栓栓塞性疾病,急性心肌梗死；缺血性肠病；肺栓塞脑干梗死；腹型过敏性紫癜,4、自身性血栓与接触性血栓,防治自身性血栓的能力：很好预防接触性血栓的能力：有巨大的差异。普通肝素、低分子量肝素等预防接触性血栓的能力取决于他们抑制IIa因子（凝血酶）的能力。普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力，因此具有很强的预防接触性血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中。低分子肝素抑制IIa因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的能力也显著降低，不适用于体
4、外循环等强促凝操作，但可用于冠心病介入治疗等低促凝操作中。,“小剂量”肝素防治血栓形成,肝素(Heparin) 抗凝作用主要是通过与血浆中的抗凝血酶结合形成复合物，对凝血酶的抑制作用，对些激活的凝血因子如a以及a、a、a均有抑制作用。肝素抗凝血酶复合物抑制Xa因子最敏感，其作用远远超过对凝血酶的抑制，其最初的作用靶点是Xa因子而非凝血酶，即可阻断凝血酶形成的早期阶段。小量的a因子能生成多量凝血酶，抑制1U的Xa因子能防止50U凝血酶的生成，中和1U凝血酶要比中和1Ua因子所需肝素量多70倍，较小剂量的肝素即可使血栓形成的初级阶段受到抑制，如凝血酶已形成则需较大剂量的肝素方能抑制血栓形成,5、血
5、浆D-二聚体及INR值,血浆D-二聚体（D-Dimer）是交联纤维蛋白特异的降解产物，有很高的阴性预测价值；用ELASA方法测定时小于500g/L可排除急性PE 。在外伤、肿瘤、手术、感染患者中也可升高。INR值：国际标准化比率,- 临 床 适 应 症 WHO 日本 中国- 术前预防深静脉血栓（DVT）形成 2.0-2.5 1.5-2.5 1.5-2.5 髋关节和股骨骨折术前预防 2.0-3.0 2.0-2.5 2.0-2.5 深静脉血栓和肺梗死（PE）治疗 2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-2.8 短暂发作的局部缺血 2.0-3.0 _ 2.0-2.8 反复发作的DVT和PE 3.0-
6、4.5 2.5-3.0 2.5-3.0 心肌梗死 3.0-4.5 _ 2.5-3.0 动脉血栓 3.0-4.5 2.5-3.0 2.5-3.0 心瓣膜置换或修复 3.0-4.5 2.5-3.0 2.5-3.0-,口服抗凝剂治疗（OAT）的监测,由于应用剂量过大或个体差异性，对口服抗凝剂的耐受性不一，故常发生出血并发症，发生率为7.120.5%。OAT时INR的允许范围,二、急性心肌梗死的溶栓,(1)动脉粥样硬化斑块的发生,第一个阶段是缓慢而不易觉察的。在最初几年里斑块缓慢增长而无明显症状。但随着冠心病的发展，冠状动脉开始逐渐狭窄，当出现明显狭窄时，就可出现临床症状。最初的症状是在运动时出现，因
7、为运动可使心肌需氧量增加，从而使心肌氧的供需不平衡。第二个阶段在斑块的进展中是发展比较快的；且呈戏剧性变化。快速发展主要是由于血小板和血栓形成，但随着时间推移，血栓也可发生机化形成纤维性斑块，使斑块快速发展。斑块破溃和血栓形成，即所谓的“复杂性斑块”是这些综合征的共同病理基础。血管痉挛,急性冠脉综合征的病理生理学,不稳定血栓(UA/NQMI),(2)血流量的变化,血流量（blood flow volume）又称血流的容积速度。指单位时间内流经血管某一截面的血量。常以每分钟毫升数或升数表示。血流量的大小与血管两端的压力差成正比，与血管对血流的阻力成反比。,泊肃叶（Poiseuilli）定律,泊肃
8、叶研究了液体在管道系统内流动的规律，指出单位时间内液体的流量（Q）与管道两端的压力差P1-P2以及管道半径r的4次方成正比，与管道的长度L成反比。这些关系可用下式表示： 这一等式中的K为常数。后来的研究证明它与液体的粘滞度有关。因此泊肃叶定律又可写成为,冠脉狭窄程度与流量变化呈现反“S”形曲线,扩血管药物和抗血栓药使曲线右移,缩血管药物和刺激迷走神经使曲线左移。曲线的偏移与冠脉的舒缩及缺血区血液流变学的改善与恶化有一定联系,它对冠心病的病理生理表现有重要理论意义。,(3)梗死：出血性与缺血性,冠脉闭塞： 心肌开始坏死 112h 心肌凝固性坏死 12 w 开始吸收、纤维化 68 w 瘢痕愈合（O
9、MI或愈合性MI）,（一）病例简介,女性，45岁。因心前区疼痛伴胸闷60分钟入院。因吵架后情绪激动，突发胸闷、心前区压榨样疼痛，向背部放射，伴出汗，无恶心、呕吐，无晕厥等。既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病史。体检：T36.5，R21次/分，P60次/分，Bp100/60mmHg。神志清楚，无突眼，巩膜不黄，颈软，颈静脉无充盈，肝颈返流征阴性，甲状腺无肿大，未闻及血管杂音，双肺呼吸音清晰，双肺底可闻及细湿罗音，心界稍大，HR 75 bpm，律齐，无杂音。,发病1小时查心电图示：V25导联ST段明显抬高;,首次（发病后3小时）血清CK，CKMB，LDH，cTnT均正常。心脏超声：室间隔中部、左
10、室后部、心尖部节段性运动异常；二尖瓣频谱A大于E，EF42%，主动脉瓣、二尖瓣口均轻度返流。胸片：主动脉型心脏，左室增大。冠脉造影：左室心尖部运动减弱。,Left ventriculography in patients 17, all showing akinesis in the apical, diaphragmatic and/or anterolateral segments, and hyperkinesis in the basal segments (ag). Right ventriculography showed hypokinesis from the mid port
11、ion to the apical region (h).,心肌酶和肌钙蛋白,AST CK CKMB LDH cTnT 6h 36 165 14 170 阴性 12h 39 217 16 161 阴性 48h 59 80 19 149 阴性 72h 21 36 17 163 阴性RV 46 197 25 0.1m、胸导 0.2m。且至少在一个对应导联上有对应性ST段下移0.05mV。应除外早期复极综合症的ST段抬高。,早期复极综合征（ERS）,心包炎,几乎所有导联ST段抬高，无对应性改变。,第一要点：心电图对应改变的认识；,第二要点：心电图的动态变化,第二组病：掌握心电图要点,心肌病早期复极综
12、合征心包炎ECG对应改变动态变化,39岁 突发持续胸痛4h. 左侧呼吸音消失。,PE,女，35岁，农民。突发胸闷、憋气3h来诊。既往体健。,右室负荷过重的表现（一）：V1-V3 ST抬高,第三组病：“想到”最重要,肺部疾病 看心电图的电轴：右偏提示肺部疾病 “想到”最重要。,“别溶错了！”,Takotsubo 综合征主动脉夹层动脉瘤。心肌病早期复极综合征心包炎气胸肺栓塞,三、溶栓药物,直接作用直接激活纤溶酶原变成纤溶酶：UK，t-PA间接作用需先与纤溶酶原结合形成复合物再间接激活纤溶酶原：SK纤维蛋白特异型t-PA和单链尿激酶原纤溶酶原激活剂（ SCU-PA）选择血栓部位纤溶酶原起作用，对血液
13、循环中纤溶酶原无明显影响，但这种选择性也是相对性的。非纤维蛋白特异型如UK、SK可使血液循环中和血栓处纤溶酶原激活，变成纤溶酶。纤维蛋白特异性溶栓剂效果优于非纤维蛋白特异型溶栓剂。,1、链激酶（streptokinase，SK）,SK为非酶类蛋白，由C组-溶血性链球菌在培养过程中获得，对血栓中的纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶的作用则较小，故SK的作用主要取决于循环血纤维蛋白溶酶原的水平。 SK为一种外源性蛋白，具有抗原性，可能诱发的中性抗体可持续数月。最近有资料表明用SK后抗体的滴度在34周后仍维持在较高水平，足以完全抑制另一标准剂量的SK。这个观察提示我们在首次使用SK后一年内不要重复使用
14、SK，而应选择无抗原性的溶栓药物。重组链激酶(Recombinant streptokinase) 通过DNA重组技术得到的一种蛋白质,即类马链球菌中含有的可产生链激酶的基因与质粒相结合,再转移入大肠杆菌复制产生的蛋白质,分子量约为47000道尔顿。,茴酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC),为一种链激酶和茴酰化的人纤维蛋白溶酶原复合物。它与纤维蛋白选择性结合的能力较与纤维蛋白原的为强，用药后纤维蛋白溶酶原分子茴酰化基团仍保持活化。APSAC与纤维蛋白结合后由于自发的脱茴酰作用(deacetylation)被激活，从而主要在血栓中发生溶栓作用，其外周作用则较弱，小剂量APSAC（
15、10mg）似具有半凝血特异性(semiclot specific)，无明显的血块溶解影响，而大剂量时则能使纤溶范围和再灌注率增加。APSAC的纤维蛋白溶解活性较持久，其血浆半衰期为90120分，这样长的半衰期从理论上来说可以降低再栓塞的发生率。,2、尿激酶（urokinase，UK）,UK为由肾脏细胞合成的一种蛋白质，为一种丝氨酸蛋白酶，可从尿中提取。 与SK一样，主要激活循环中的纤维蛋白溶酶原，对血栓中与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原的激活能力较低。UK的生物半衰期(15min)较链激酶(25min)为短，,单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA),单链尿激酶1979年在人尿中发现，是双链尿激
16、酶的前体，又称为尿激酶原(prourokinase，pro-UK)，后采用基因工程重组合成（r-scu-PA）。与UK比较，具有更强的血凝选择性溶解作用。它与纤维蛋白的亲和力较低，而对纤维蛋白溶酶原的结合力则很高，其外周作用较弱。循环中的半衰期不到5min，故出血合并症较少见，有效剂量是一次静脉40mg于1h内完毕。,3、组织型纤溶酶原激活剂,t-PA （tissue type plasminogen activator，t-PA）是人体内一种丝氨酸类蛋白酶，分子量约70000，t-PA存在于心脏、子宫、肺等组织中，血管内皮细胞是t-PA合成、贮存和释放的重要场所。已经证明组织中纤溶酶原激活剂
17、与血管中及血液中的纤溶酶原激活剂其免疫学性质是相同的。,第二代：基因重组纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type-plasminogen activator，rt-PA）,有单链型（alteplase）和双链型（duteplase）两种，rt-PA产生的纤溶过程是纤维蛋白特异性的，rt-PA激活纤维蛋白溶酶原的作用强度与纤维蛋白水平有关，即纤维蛋白的存在和升高能力加强纤维蛋白溶酶原的激活。其生物半衰约为5分钟。,第三代溶栓药物：推注的速度更快,专一性更强。,瑞替普酶(reteplase， r - PA) 是t-PA的缺失突变体，r - PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂(
18、t - PA) 527个氨基酸中的355个氨基酸,突变导致半衰期延长至18min，缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异性减低,其血浆清除时间延长至18 min, 主要特点是半衰期长,适合静脉推注,用药方便,减少用药错误,可用于院前溶栓。 r - PA 10 MU间隔30 min两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管,且给药方便,可静脉推注给药。90min冠脉造影通畅率（85.2）高于rt-PA（77.2）。,溶栓药发展历程,第一代,第二代,第三代,链激酶和尿激酶，无溶栓特异性开通率较低出血发生率较高,阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药半衰期短给药方法复杂,瑞替普酶（r-PA），
19、特异性溶栓药渗透性溶栓，溶栓速度更快半衰期较长，可静推给药,溶 栓 药 发 展 历 程,最新一代,安全有效,作用快速,使用方便,性价比高,瑞替普酶是溶栓治疗的首选用药,常 用 溶 栓 药 物 比 较(2010专家共识),常用溶栓药物比较,TNK组织型纤溶酶原激活剂(TNK-tPA)是t-PA的突变体，其从血浆中清除较rt-PA慢4倍，允许单剂静脉冲击量给药；其纤维蛋白特异性较t-PA强14倍，使之靶向性作用于梗死相关的血栓，而减少系统性纤溶酶原激活；对纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-I)的去活性抵抗力较t-PA强80倍。Lanoteplase（n-PA）是t-PA缺失和点突变体改变的分子，半衰期
20、延长至约37min，可单剂量静注。重组葡萄球菌激酶(r-Sak)食血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂(bat-PA)蛇毒制剂：蛇毒抗栓酶和蛇毒去纤酶,加强疗法,为增强溶栓治疗的效果，缩短血栓溶解的时间，近来有采用物理疗法来增强溶栓药物的作用。采用经胸壁的超声波增强溶栓效果，具体方法为在犬的急性心肌梗死模型中，予以t-PA后，进行200KHz连续超声波照射，照射部位为胸骨左缘第4肋间,相当于左室前壁，结果表明对照组冠状动脉开通时间51.4310.69 min，而并用超声波组为31.6716.20min，较对照组明显缩短（P0.022）。如果根据t-PA用量及溶栓时间进行换算，超声波照射大约可节约t-PA用
21、量的35，该方法有较广阔的应用前景。,人造血及超声波增强剂的一些氟碳化合物在低频率（39 KHz）超声波的照射下，可增加血栓破碎的程度，增加t-PA的溶栓效果。其机制认为超声波照射后氟碳化合物产生微小气泡，对血栓有直接破坏作用，还有学者认为通过增加t-PA渗入血栓内部的速度，也起一定作用。这类化合物主要有Dodecafluoropentane(DDFP)、 Perfluorohexane(PFH)、Perfluorotriethylamine(PFTA)、 Perfluorooctyl bromide(PFOB)、Perfluorodecalin(PFD)等。,温度,由于血栓溶解过程为酶促反应
22、，绝大多数溶栓药物本身也是酶，而酶的活性与温度呈正相关，故提高反应温度能加快血栓溶解速度。采用超短波及射频等物理方法加热肺，从而可提高通过心脏血流的温度，有可能加速血栓溶解。正在进行通过提高血液温度增加溶栓效果的体外研究。另外，经胸壁表面进行激光照射是否也能提高溶栓的效果，尚未见报道。t-PA起效的最重要影响因素是 PAI1(plasminogen inhibitor type-1)，如能开发出完全抑制PAI1活性的t-PA衍生物，将增强急性心肌梗死的溶栓效果。,溶栓的时辰节律,近来有研究表明午前与午后比较 PAI1的血浓度较高，也就是说存在高凝和低纤溶状态。这与AMI清晨发生率较高有一定关系
23、。但是对于溶栓治疗，这是否可以说明下午溶栓应较上午效果更好，还有待于进一步研究.,四、血栓的原因,妊娠及口服避孕药,洋地黄。口服避孕药中的雌激素组分可促进肝脏合成与凝血相关的血清球蛋白(如凝血因子、和纤维蛋白原),从而增加静脉血栓栓塞危险。美国曾有一项研究显示,服用炔雌醇(50 g)配伍炔诺酮或左炔诺孕酮者发生静脉血栓栓塞的危险，是未服用者的4倍,但其绝对危险仍低于妊娠相关性静脉血栓栓塞危险。服用含去氧孕烯复方口服避孕药者的危险为服用含左炔诺孕酮者复方避孕药者的1.719倍。有不明原因静脉血栓栓塞史，或有与妊娠或外源性雌激素使用相关的静脉血栓栓塞史的女性，除非服用抗凝药物,否则都不建议服用复方口服避孕药。,抗磷脂综合征(anti- phospholipid syndrome, APS),以反复动脉或者静脉血栓,流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它自身免疫病，但也可单独出现（原发抗磷脂综合征）。无论原发或者继发的APS，其临床表现及实验室检查的特征并无差别。 该疾患在成人多见，但儿童也有发生。女性发病率明显多于男性。APS的家族倾向并不明显,但患者亲属的抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查常可阳性。,溶栓药物：有比较才有鉴别！,瑞替普酶（reteplase） 应是国人溶栓治疗的最优选择。,
