1、麻醉药理学第二章 药物代谢动力学,药物代谢动力学,药物代谢动力学（Pharmacokinetics），是研究机体对药物处置过程的一门科学。包括： 1.药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体内的变化过程； 2.药物在体内随时间变化的速率过程，主要以数学公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规律。 为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以达到有效的治疗浓度。,第一节 药物的转运（transport）,指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运。,药物在体内转运的方式,药物的跨膜转运,1.被动转运（passive transport）
2、,药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧顺浓度差转运，包括简单扩散(Simple diffusion, Passive diffusion)和滤过（Filtration），转运的动力来自膜两侧的浓度差。,特点：不需载体不消耗能量转运时无饱和现象不同药物转运时无竞争性抑制现象膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,药物的跨膜转运,简单扩散（simple diffusion）,非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。转运速度与膜两侧药物浓度差和药物的脂溶性成正比 离子障（ion trapping)：分子状态（非极性）、解离度小或脂溶性强的药物疏水而亲脂，易通
3、过细胞膜；离子状态（极性大）、解离形式或脂溶性小的药物极性高，不易通过细胞膜。,药物的跨膜转运,pH对简单扩散的影响,绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度地解离 HA H+A- BH+ H+B解离度影响药物的油水分布系数，从而影响简单扩散方式的转运解离度的大小取决于药物的解离常数K及所处溶液的pH,药物的跨膜转运,弱酸、弱碱性药物的解离,弱酸性药物 弱碱性药物 HA H+A- BH+ H+B10pH-pKa= = 10pKa-pH= = 当 pH=pKa时，HA=A+ ；当 pH=pKa时，B=BH+,非离子型,BH+,B,离子型,非离子型,药物的跨膜转运,pH值对药物解
4、离度的影响,各药有其固定的pKa值，当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值相应变化,药物的跨膜转运,例：弱酸性药物,10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明） pH-pKa 离子型% -3 0.1 例：胃液pH1.5, -2 1 阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 离子型1% 0 50 （非离子型99%） 1 90 2 99 3 99.9,药物的跨膜转运,滤过（filtration）,药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很重要；此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药物有意义，对
5、大多数药物的转运并不重要。,药物的跨膜转运,载体转运（carrier-mediated transport）,依赖于细胞膜上的跨膜蛋白将药物从细胞膜的一侧转运至另一侧的过程特点： 选择性、饱和性、竞争性抑制现象主要方式： 主动转运、易化扩散,药物的跨膜转运,主动转运（active transport ）,药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一侧逆浓差转运，同时需消耗能量。,药物的跨膜转运,特点：需载体，载体对药物有选择性需耗能有饱和现象（受载体转运能力的限制）有竞争性抑制现象主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少数药物的转运有意义,易化扩散（facilitated diffusion）,药
6、物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运过程特点： 不消耗能量、顺浓度差及电位差转运对某些药物的转运有重要意义 如葡萄糖的吸收，吸收速度较快,药物的跨膜转运,药物转运的方式 浓度方向 载体 耗能 饱和性 竞争性抑制被动转运 高 低 - - - -主动转运 低 高 + + + + 多数药物以简单扩散方式通过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜。,药物的跨膜转运,影响药物通透细胞膜的因素,药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关以简单扩散方式通过细胞膜时，药物除了受其解离度和体液pH影响外，药物跨膜转运的速度还符合Fick定律：通透量=（C1-C2）面积
7、通透系数/厚度血流量的改变,药物的跨膜转运,第二节 药物的体内过程,一、吸收（absorption）,药物自给药部位转运进入血液循环的过程。,标志：C（mg/100 ml）影响因素：理化性质，剂型，给药量和给药途径腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射口服皮肤,1.胃肠道给药口服（per os ,p.o.）,吸收部位：胃肠道,药物的体内过程吸收,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,胃肠道给药,影响因素：1）药物本身性质：溶解释放速率、剂型2）胃肠道功能状态： pH值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和
8、饮食，等,3）首关消除（first pass elimination）：有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。,药物的体内过程吸收,首关消除（首过消除，首过效应） 口服有些药物时，经肝及肠壁转化， 进入体循环药量减少（如硝酸甘油）,药物的体内过程吸收,胃肠道给药特点：,方便有效吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。,药物的体内过程吸收,2.影响消化道外给药吸收速度的因素,局部血循环局部热敷或按摩舒、缩血管药物,药物的体内过程吸收,二、分布（distribut
9、ion）,药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。基本规律：不均匀，动态平衡,药物的体内过程,药物的体内过程分布,1.与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。 组织 D+P DP结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度,+,P,D,药物与血浆蛋白的结合的特点及意义,结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中；蛋白结合是非特异性的，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象；有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程
10、。,D,D +P,DP,药物的体内过程分布,2.影响药物分布的因素：药物的理化性质；药物与血浆蛋白结合率；组织血流量与药物和组织的亲和力，药物再分布（redistribution）药物吸收后首先分布到血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组织部位。,药物的体内过程分布,影响药物分布的因素： 7.4药物的pKa及体液的pH HA屏障现象（barrier）药物在血液与器官组织间转运受到的障碍:血脑屏障胎盘屏障眼屏障,7.0 BH+,药物的体内过程分布,三、生物转化（biotransformation）,游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。
11、,发生生物转化的器官：主要是肝，其次是肠、肾、肺等组织,药物的体内过程,生物转化的过程：相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) 相 结合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外,药物的体内过程生物转化,生物转化的结果,灭活（inactivation）活化（activation）增毒、减毒,药物的体内过程生物转化,I期,II期,药物,无活性,活性或,结合,结合,排泄,生物转化
12、,原 药 活性代谢物 毒性产物 灭活药物 有活性 链霉素 吗啡 * 非那西汀 对乙酰氨基酚羟基化物 * 地西泮 去甲地西泮等 * 前体 可的松 氢化可的松 * 环磷酰胺 醛磷酰胺 *葡萄糖醛酸结合物,生物转化的酶,专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶 肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统（hepatic microsomal mixed function oxidase system） 细胞色素P-450酶系统,药物的体内过程生物转化,AChE,P-450,肝药酶的特性,专一性低：活性有限：有竞争性抑制个体差异大：种类多，70余种易受药物的诱导或抑制：,肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度，疗
13、效肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度，中毒,药物的体内过程生物转化,酶促和酶抑药物举例,受 影 响 的 药 物酶促 苯巴比妥 巴比妥类，氯丙嗪，可的松， 双香豆素，洋地黄毒苷， 苯妥英钠 苯妥英钠 可的松，洋地黄毒苷，茶碱， 双香豆素 酶抑 氯霉素 苯妥英钠，双香豆素 西咪替丁 地西泮，华法林，苯妥英钠,药物的体内过程生物转化,四、排泄（excretion）,指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。,器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺,药物排泄的规律： 大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良
14、反应各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率,药物的体内过程,机体排泄药物的主要途径：,1.肾脏, 肾小球滤过（glomerular filtration）,绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收,影响因素：A.药物的理化性质B.尿液的pH值C.尿量,药物的体内过程排泄,尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响,药物的体内过程排泄,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,肾小管的主动分泌（active tubule secretion）
15、,两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）,特点：遵循主动转运的规律分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制,药物的体内过程排泄,2.胆汁排泄(biliary excretion),药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。 经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在30005000道尔顿；,药物的体内过程排泄,胆汁排泄,特点： 浓聚： 肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新
16、进入全身体循环，使药物作用时间明显延长。,药物的体内过程排泄,Liver,弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征,药物的体内过程,助记：“同性相吸，异性相斥” 弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多 （作为中毒解救措施） 弱酸性药物胃内（酸性）易吸收 弱碱性药物易从乳汁（酸性）中排出 酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收,转运规律的应用举例,药物的体内过程,第三节 体内药量变化的时间过程,时量关系（time-concentration ） 指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律时量曲线（time-concentration curve） 以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图,时 间,血浆药物浓度 (
17、mg/L),口 服,静脉注射,一次给药后药物的时量曲线,曲线下面积（Area under curve，AUC）反映进入体循环药物的相对量,Cp,Cmax,MTC- 最低中毒浓度,MEC-最低有效浓度,t,Tpeak,AUC,单位：ngh/mL,第 四 节药物代谢动力学基本参数及其概念,1.生物利用度（bioavailability,F）：指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。,F=A/D100%,绝对生物利用度 F=AUC（血管外给药）/ AUC（血管内给药）100%,相对生物利用度 F=AUC（受试药）/ AUC（标准药）100%,生物利用度的计算,药代动力学基本参
18、数及其概念,生物利用度意义：评价药物吸收程度；绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度； 相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。,药代动力学基本参数及其概念,2.房室模型（compartment model),为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。,一室模型,药代动力学基本参数及其概念,二室模型,多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。,药物,吸收 消除,中央室,周边室,分布,分布曲线,消除曲线,药代
19、动力学基本参数及其概念,一室模型和二室模型,3.半衰期（half-life time, t1/2 ）,指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度药物分类的依据:超短效为t1/21h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824 h，超长效为24 h 确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,药代动力学基本参数及其概念,4.表观分布容积 （apparent volume of
20、 distribution, Vd ）,指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积。,Vd =A/C0,药代动力学基本参数及其概念,Vd的意义,推测药物在体内分布情况:Vd小，C0大，进入组织少，分布窄； Vd大，C0小，进入组织多，分布广。极性大， Vd小；高脂溶性， Vd大；还与pka、血浆蛋白结合等有关。,药代动力学基本参数及其概念,Vd的意义,如一个70Kg 体重的正常人：血浆容量约有3 L, 血容量5.5 L, 细胞外液12 L，总体液容量42 L。 Vd=5L左右，药物大多分布于血浆Vd=1020L，药物分布于全身体液中Vd=40L，药
21、物分布于全身组织器官Vd100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积）Vd 数值的大小由药物的理化性质决定: 高亲脂性药物：Vd 280-1050 L，远大于体液总量。 亲水性药物：Vd 值小，多为主要集中在血液,难以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。,药代动力学基本参数及其概念,Vd值与药物分布范围,Vd的意义,推测药物排泄速度,一般来说， Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。 制定给药方案： 剂量与Vd成反比； 给药间隔时间与Vd成正比。,药代动力学基本参数及其概念,5.血浆清除率（plasma clearance，CL）,指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间
22、内从体内清除的药物表观分布容积数。 CL=kVd 单位为Lh-1 。,药代动力学基本参数及其概念,CL 临床意义：CL反映药物消除，肝肾功时CL 肝清除率大，首关消除多，生物利用度小, 肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高为其血流量），为“灌流限制性清除”，受肝血流量影响大 肝清除率小，首关消除少，生物利用度大， 但较易受肝功、酶促、酶抑影响 自肾排泄多的药物易受肾功能影响 自肾排泄少的药物易受肝功能影响,药代动力学基本参数及其概念,6.稳态血药浓度（steady state concentration, Css ）,药代动力学基本参数及其概念,第五节 药物消除动力学,药物的消除（elimin
23、ation）指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。,药物消除的规律： dC/dt = -kCn,n=1，一级消除动力学（first-order kinetics） n=0，零级消除动力学（zero-order kinetics）,一级消除动力学dC/dt = -kClnCt=lnC0-kt当Ct/C0=0.5 时，有t1/2 = ln0.5/k = 0.693/ k 指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多,当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称恒比消除。,零级消除动力学dC/dt = -k Ct=C0-k 当Ct/C
24、0=0.5 时，有t1/2 =0.5C0/k 指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除,与血药浓度无关，也称恒量消除。,一级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按恒比消除2.时量曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线3.t1/2 恒定4.一次用药，通常停药时间达到5个t1/2，药量消除96%以上，可以认为药物已经基本消除,如K=0.5100mg 50 25 12.5 6.25 3.13,一级消除动力学的时量曲线,零级消除动力学的特点,1.体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除2.时量曲线用普通坐
25、标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线3.t1/2 不恒定4.一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长,如t1/2=8h， CL= 100mg/8h600mg 3.13 500 6.25 400 12.5 300 25 200 50 100,零级消除动力学的时量曲线,t,t,第六节连续多次给药的药物血浆浓度变化,1.零级消除动力学：多次用药，超比例地升高血药浓度，理论上无Css，易致蓄积中毒。第1次 用400mg， 8h后余 300mg；第2次 400，体内700 8h后余 600mg；第3次 400，体内1000 8h后余 900mg；第4次 400，体内1300 8h后余 120
26、0mg；第5次 400，体内1600 8h后余 1500mg；第6次 400，体内1900 8h后余 1800mg；,连续多次给药的药物血浆浓度变化,零级消除动力学的药物连续给药的时量曲线图,Cp,MTC,蓄积中毒,t,连续多次给药的药物血浆浓度变化,2.一级消除动力学：多次用药，约经5个t1/2血药浓度达Css。第1次 用100mg， 一个t1/2后余50mg；第2次 100，体内150 一个t1/2后余75mg；第3次 100，体内175 一个t1/2后余87.5mg；第4次 100，体内187.5 一个t1/2后余93.8mg；第5次 100，体内193.8 一个t1/2后余96.9mg
27、；第6次 100，体内196.9 一个t1/2后余98.4mg；,按一级动力学消除的药物,连续多次给药的药物血浆浓度变化,5t1/2,3.血药稳态浓度（Css ）,恒比消除的药物在恒速恒量给药过程中，经5个t1/2，给药速度等于消除速度，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为Css。（恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）,连续多次给药的药物血浆浓度变化,Css的特点Css的高低取决于每次给药的剂量。静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动。曲线波动的大小与给药间隔时间有关。不论恒滴还是分次给药，在
28、达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。,连续多次给药的药物血浆浓度变化,稳态浓度的意义：,调整给药剂量的依据,当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给要剂量加以调整，其公式RA(调整)=Css(需要的)RA(现用的)/Css(已达到的),制定理想给药方案的依据,连续多次给药的药物血浆浓度变化,4.负荷剂量（loading dose , DL ）,首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量,静脉滴注的DL Ass= CssVd = RA/K = RA/(0.693/t1/2) = 1.44 t1/2 RA,将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44
29、倍在静脉滴注开始时就推注入静脉即可达到并维持Css,连续多次给药的药物血浆浓度变化,分次恒速给药达到Css 时，体内是维持剂量（maint enance dose , Dm）与体内上一次剂量残留药物的总和,Ass = Dm+ Asse-kt , DL = Ass= Dm/(1-e-kt),当给药间隔时间= t1/2 时， DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm,即每隔一个t1/2给药一次，首剂加倍剂量可以使血药浓度迅速达到稳态,分次恒速给药的DL,连续多次给药的药物血浆浓度变化,c,t,首剂给负荷剂量,连续多次给药的药物血浆浓度变化,i.v.gtt.,分次恒速给药,小结药物消
30、除动力学,一级动力学 零级动力学公式表述: 药物在房室或某部位转运 药物在房室或某部位转运 速率(dC/dt)与该房室或该 速率(dC/dt)与该房室或该 部位的药物浓度的一次方成正此 部位的药物浓度无关概念: 血中药物消除速率是按恒比进行： 血中药物消除速率是按恒量消除： 单位时间转运百分率不变； 单位时间转运百分率随时间变化； 单位时间内转运量随时间下降。 单位时间内转运量不变。曲线： 普通坐标为曲线； 普通坐标为直线； 半对数坐标为直线 半对数坐标为曲线半衰期：= 0.693/Ke，恒定， = 0.5Co/K，不恒定， 与剂量或浓度无关 与Co有关，随Co下降而缩短,一级动力学 零级动力
31、学,药时曲线下面积：与浓度成正比 与浓度不成正比 消除： 一次给药5个t1/2后只剩3% 最大消除能力持续时间 + 5个t1/2 连续给药：相同剂量相同间隔时间给药 体内药量超过机体最大消除 给药 5个t1/2达稳态 能力恒速给药给药速度消 (给药速度=消除速度) 除速度，血药无限增高 血浆清除率： 固定 不固定，与当时血药浓度成反比见于情况：简单扩散；按零级动力学 主动转运药物，在剂量过大， 的药物在最大消除能力 超其负荷消除能力时， 以下时转为一级动力学。 均可出现饱和和限速成为 零级动力学过程；乙醇中毒等。,小结药物消除动力学,药动学小结,1.体内过程：简单扩散规律，吸收、分布、 排泄影
32、响因素，生物转化（肝药酶的特点与酶促、酶抑） 2.速率过程与房室模型： 一级动力学 Ct=Co e-ke t，特点 零级动力学 Ct=Co-kot 3.药动学参数：概念，意义，重要公式(相互关系） t1/2=0.693/ke CL=keVd=A/AUC Vd=A/Co=Assmax/Cssmax 生物利用度：程度与速度指标 （另：AUC为测定生物利用度和CL的重要指标）,参考复习题,1.体液p H对药物的跨膜转运的影响如何？2.比较药物的一级和零级消除动力学。3.稳态血药浓度的概念、意义、达到方法如何？4.影响药物吸收、分布的因素分别是什么？5.药物生物转化的过程及意义？6.试述药物在药代动力学方面的相互作用。7.解释：首关消除、F、t1/2、Vd、Css、CL、DL肝药酶。,
