1、胰岛素及应用策略,重庆医科大学第一医院内分泌科 卫生部国家临床重点专科 冯正平,胰岛素制剂胰岛素应用策略,惊人的蔓延,2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%。 每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者。 中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diab
2、etes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的两大发病机制,Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288,细胞功能慢性进行性减退的模式图,细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！,Belfast Diet Study,华裔及日裔美国人细胞功能低于白种人（校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素）,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,华裔美国人 Vs.,非西班牙裔白种人,日裔美国人 V
3、s.,非西班牙裔白种人,p=0.0025,针对不同人种2型糖尿病的干预策略,针对欧美、白种人：起始干预目标 改善胰岛素抵抗为主针对亚洲人（中国人）：起始干预要针对细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖管理指南,a。A1C达标（7）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗,Diabetologia（200
4、8）51：811,2012EASD/ADA立场声明:2型糖尿病高血糖管理,历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Leonard Thompson,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素种类,动物胰岛素,人胰岛素（基因胰岛素）,猪胰岛素牛胰岛素,诺和灵（丹麦）优泌林（美国）甘舒霖（中国）,胰岛素类似物,长效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物双相胰岛素类似物,（我国不用）,动物胰岛素与人胰岛素的区别,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致
5、。 以酵母细胞为宿主基因合成。 免疫原性低。 不良反应少。 使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少1530。 安全。,人胰岛素制剂分类,根据起始、持续作用时间分类短效：中性可溶性胰岛素 （诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R）中效：鱼精蛋白锌胰岛素 （诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N）预混：30R （诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R - 30短效与70中效的 混合液） 50R （诺和灵50R-50短效与50中效的混合液）,生理性的胰岛素分泌模式,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素分泌基础加餐时胰岛素,胰岛素水平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛
6、素需求,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,人胰岛素制剂的缺陷,短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的局限性,中
7、效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,预混人胰岛素局限性,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,对一种新的胰岛素制剂我们想要的是什么?,更好的模拟生理胰岛素分泌模式更好的 HbA1c控制更好的空腹、餐后血糖控制更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间,胰岛素类似物,对人胰岛素的个别基因进行修饰后得到的胰岛素类似物,胰岛素类
8、似物制剂分类,速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素长效：甘精胰岛素、地特胰岛素预混：预混门冬胰岛素 (30门冬胰岛素与70精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液) 预混赖脯胰岛素 (25赖脯胰岛素与75精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液),根据起始时间和作用持续时间分类,Thr,Lys,Asp,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser
9、,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,Pro,诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬氨酸,优泌乐 ： B28位赖氨酸、B29位脯氨酸人胰岛素类似物,S S,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 2-4
10、小时,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,诺和锐的解聚和吸收,胰岛素制剂,起效时间,达峰时间,持续时间,诺和锐,10-20分钟,40-50分钟,3.05.0小时,常规人胰岛素,30分钟,24小时,68小时,诺和锐与常规胰岛素作用时间比较,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素 +NPH 进餐,Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐30的药代动力学,来得时（甘精胰岛素）的结构,1. Lantus (ins
11、ulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”,第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物,来得时的作用机制,来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时,澄清溶液（pH 4.0）在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放 缓慢作用,持续释放的机制1,来得时 （酸性溶液）pH4,注
12、射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,1.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624.,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时（甘精胰岛素）特点模拟生理性基础胰岛素分泌平稳
13、、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,detemir 胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,detemir 胰岛素在皮下、血液及外周的吸收延迟,各种胰岛素制剂药代学特点,胰岛素制剂胰岛素应用策略,中国糖尿病患者HbA1c 达标的比例仅有25%,中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例,中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2779 例,
14、达标率%,25.9%,29.5%,44.6%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,7.5%,达标率%,25%,35%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,7.5%,40%,DiabCare Study 2006, Data on file,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,面对大量的T2DM患者，中国医生需要解决,如何针对糖尿病不同发病机制？如何快速、持久控制血糖达标？如何兼顾疗效和安全？,有针对性的胰岛素治疗方案！,胰岛素治疗的优点,现有糖尿病治疗方式中历史最悠久, 拥有最多的临床
15、经验降糖效果最佳HbA1c水平降低最大没有最大剂量使用的限制,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,2型糖尿病胰岛素选择方案,口服药物+基础胰岛素： 甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH预混胰岛素：每天胰岛素多次注射： 长效胰岛素 + 餐时胰岛素,策略1：启动胰岛素治疗,启动时机。 治疗方案：推荐方案不尽相同，多数主张基础胰岛素，首先控制空腹血糖。 (Fixing Fasting First),2012EASD/ADA立场声明:2型糖尿病高血糖管理,治疗方案,“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”美国糖尿病学会（ADA）
16、及欧洲糖尿病学会（EASD）2008年共识 首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2008ADA指南,治疗糖尿病,首先控制空腹血糖,胰岛素起始治疗,1型糖尿病终身使用,2型糖尿病在生活方式和口服药联合治疗的基础上，如果血糖未能达标(7%)，应启动胰岛素治疗,新诊断的并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，应将胰岛素作为一线治疗药物,在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,基础胰岛素包括中效和长效胰岛素。一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药。使用方法：
17、继续口服降糖药物治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2 单位/公斤体重。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标。,胰岛素起始方案：基础胰岛素的使用,空腹高血糖,空腹血糖正常化,三餐正常不需加餐时治疗,三餐升高加上餐时治疗,早餐后升高加早餐时治疗,早晚餐后升高加早晚餐时治疗,空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的基石,Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects versus patients with diabetes (p100mg/dl容易出现细胞的数量减
18、少,细胞面积（%）,FBG（mg/dl）,肥胖的非糖尿病者,IFG,明确糖尿病者,Butler PC ,et al, Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):717-8,降低空腹血糖有效延缓细胞凋亡速度,策略2：如何选择基础胰岛素？,NPH？ 预混？ 甘精 ？ 地特？,前提：口服药物基础胰岛素,Treat-to-Target（n765）：多中心，随机对照，12 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周,甘精胰岛素 vs.NPH,Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 N
19、ov;26(11):3080-6,甘精胰岛素较NPH分别降低了46的低血糖发生率和50的严重夜间低血糖发生率,Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2005;28:9505.,4个多中心，开放，随机对照的研究的荟萃分析 (n=2,304),0.931 (0.771, 1.123); p=0.455,0.591 (0.486, 0.718); p30 IU/d）联合口服药物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C为7.5%12%） BMI30 IU/d）联合口服药物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C为7.5%12%） BMI45kg.m2随机给予甘精胰岛素+赖脯胰岛素或
20、预混胰岛素（50:50和25:75）治疗,Diabetes Care 31:20-25, 2008DOI: 10.2337/dc07-1122,基础+餐时 vs.多次预混胰岛素,甘精赖脯,预混,*=-0.22%(95%Cl:-0.38,-0.07),结果显示，两组的体重增加和低血糖事件发生率相似，但甘精胰岛 素+门冬胰岛素组A1C下降更明显，A1C达标率更高 (7% & 6.5%)餐时+基础的治疗策略较预混胰岛素更符合生理分泌模式，更有效和方便，迎合不同患者不同生活方式，提高患者依从性。,基础+餐时策略,根据连续3天的血糖测定结果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1针速效胰岛素起始剂量为24 IU，逐渐增加剂量，直至餐后2小时血糖10 mmol/L或下一餐前血糖6.1 mmol/L（睡前血糖7.2 mmol/L）。基础胰岛素剂量可以保持不变，或者精细调节维持空腹血糖在4.56.0 mmol/L之间。(甘精胰岛素可以增加至0.5-0.7U/kg剂量),总 结,对2型糖尿病患者，合理把握胰岛素启动治疗时机。在中国，基础胰岛素、预混胰岛素均可作为2型糖尿病胰岛素起始治疗方案。综合评估患者病情、自身条件、血糖控制效益及风险等，合理选择胰岛素治疗方案。,祝大家工作愉快谢谢,
