1、,多系统萎缩Multiple System Atrophy (MSA),历史背景Historical background,Dejerine 142:219）,由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出MSA。 What is needed is a general term to cover this collection of over- lapping progressive presenile multisystem degenerations. As the causes of this group of conditions are still unknown. S
2、uc a general term would merely be a temporary practical convenience. What we wish to avoid is the multiplication of names for “disease entities” which in fact are merely the expressions of neuronal atrophy in a variety of overlapping combinations. We therefore propose to use the term multiple system
3、 atrophy to cover the whole group. (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28),患病率和发病率Prevalence & Incidence,缺乏可靠资料，因误诊率高。Gilman在PD专病门诊中的10%-20%。帕金森病脑库中的脑MSA占8-12%。(Quinn Rajput et al 1991)根据帕金森病年发病率20/10万，患病率187/10万， 推测许多病人未被诊断为MSA。(Kurland 1958),多系统萎缩,特发性直立性低血压(Shy-Drager syndrome，SDS)橄榄桥脑小脑萎缩(oliv
4、o-ponto-cerebellar atrophy，OPCA)纹状体黑质变性(striatonigral degeneration，SND) 由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出,多系统萎缩,一组原因未明的神经系统多部位进行性萎缩的变性疾病。,多系统萎缩的病理,主要累及壳核、尾状核、外侧苍白球、黑质、蓝斑、下橄榄核、小脑、桥脑及脊髓中间外侧柱等区的神经元丢失和胶质细胞增生。组织病理学三大特点：胶质细胞浆内和核内包涵体；神经细胞浆内和核内包涵体；神经毡丝（NT）。胶质细胞浆内包涵体是MSA中高度特征性病理改变，是SND、OPCA和SDS共同的特点。包涵体出现在少突胶质细胞
5、浆内，能被对NFT敏感的银染色法显示，表现为火焰状和镰刀状，表面上与NFTS相类似。电镜下，包涵体由随机排列的微小管，或者微丝构成，同时存在直径2040nm的颗粒状物质。,神经细胞内包涵体存在于桥脑神经核、脑盖、丘脑 下核、弓形核、下脚、杏仁核、海马、齿状筋膜、 黑质、前橄榄核和脑干网状结构。这种包涵体具有 嗜银性，为园形或微丝状结构。对遍在蛋白有免疫 反应。电镜下为网格状的颗粒相关微丝，直径18 28nm，与胶质细胞浆内包涵体相似。在MSA的病变区，可看到类似于AD中的神经毡丝， 这种神经轴突的变性与AD中的不同，他们与Tau蛋 白无免疫反应，而对遍在蛋白有免疫反应。,多系统萎缩的病理,MS
6、A的病理,胞浆内少突神经胶质包涵体,Tau免疫组化,Ubiquitin免疫组化,多系统萎缩,MRI质子密度像示中间缝、桥脑横向纤维的脑干信号增加，被盖部、锥体束和小脑上脚的脑干正常,多系统萎缩临床特点,隐匿起病，缓慢进展；症状相似但各有侧重；主要表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征、小脑性共济失调和锥体系症状等；缺乏有效治疗措施；预后不佳，多数患者在起病6.29.5年后死亡，死因多为肺部感染、全身衰竭。,多系统萎缩三种疾病的临床特点比较,ICA：idiopathic cerebellar ataxiaPAF：pure autonomic failure,MSA的症状和体征之间的重叠,MSA与帕
7、金森病的鉴别, MSA较PD进展更快； MSA多为双侧对称起病，而PD为单侧起病； MSA患者左旋多巴治疗多无效，PD患者对左旋 多巴反应良好； MSA患者多早期即有括约肌功能障碍，PD患者 多在晚期出现。,特发性直立性低血压（Shy-Drager综合征）,Shy-Drager综合征,Shy-Drager综合征(SDS)由Shy & Drager (1960)首先报道。是一种少见的以进行性自主神经功能障碍为主要临床表现，常伴锥体外系损害和/或小脑、脑干损害症状，亦可伴锥体束征的中枢神经系统多系统变性疾病。现主张将该病直接定义为Shy-Drager综合征或神经源性直立性低血压，它属于MSA型。,
8、依据Shy-Drager综合征的中枢神经系统的不同症状，在临床上可分为两种类型：有共济失调、锥体束征表现者称为OPCA型；有肌强直、步行障碍表现者称为帕金森型，其早期表现尤其像PD。,分 类,目前多数学者认为本病是中枢神经系统的原发性变性疾病。发病可能与DNA修复能力下降有关。免疫遗传学研究提示与HLA-AW32有关。有人提出Shy-Drager综合征是一种遗传易感性疾病。,病 因,病理改变部位广泛，表现为神经系统多部位广泛的神经细胞变性、脱失和胶质细胞增生。免疫组化及电镜观察在少突胶质细胞和神经元的细胞核、胞浆、突触中存在嗜银包涵体。包涵体在病变部位都存在，严重处尤多。,神经病理,SDS的脊
9、髓病理,SDS患者，Luxol fast blue和HE染色示胸髓中间外侧部的容量丧失，神经元减少。,正常人,大多于中年后发病，男性多见。起病隐袭，逐渐进展。男性病人多以阳痿为首发症状，女性病人多以闭经或直立性眩晕或晕厥为首发症状。病程约为78年，最常见死因是吸入性肺炎和心律失常。,临床表现,直立性低血压 其它自主神经症状躯体神经症状,临床表现,临床表现,直立性低血压：血压卧位正常，站立下降，眩晕， 视物模糊，一过性黑朦，甚至晕厥，可伴抽搐，亦 可发生猝倒。发作时无心率变化，也无昏厥病人所见的先兆症 状，如苍白、出汗、恶心等。历时数秒或者1至2分 钟后恢复。胸腰段脊髓侧角细胞变性所致。由于正常
10、生理调节 障碍，血浆中肾上腺素或者去甲肾上腺素没有相应 增加，因而缺乏代偿性的心率加速和周围血管收缩， 导致回心血量减少，心输出量减少，脑灌注压不足 而发生晕厥。,其它自主神经症状： 性功能减退：男性患者几乎都有、阳痿；女性患 者性感缺失、闭经。 括约肌功能障碍：尿频、尿急、更多为尿失禁； 或排尿费力、淋漓不尽，甚至尿潴留。便秘、腹 泻。 发汗异常：起初多汗，以后少汗或无汗。 皮肤温度异常 Horner征骶髓侧角副交感神经变性所致,临床表现,躯体神经症状： 言语不清、构音障碍、饮水呛咳鼾声、夜间喘鸣步态不稳、眼球震颤肢体乏力、腱反射亢进、锥体束征帕金森症精神症状及痴呆肌束震颤及肌肉萎缩,临床表
11、现,SDS自主神经与非自主神经表现 自主神经症状 非自主神经症状 体位性低血压 强直 窦性心率减低 运动迟缓 性功能降低 震颤 神经元性膀胱 语言障碍 严重的便秘 其它病理反射 无汗 情绪不稳定 口腔干燥 Babinski征 瞳孔调节异常 共济失调,脑电图、脑脊液等检查均无特异性改变。MRI显示壳核T2信号强度明显降低，小脑和脑干萎缩。脑干诱发电位（BAEP）显示-、-波峰间期延长，波幅度下降等。卧立位血压测定：直立位收缩压较卧位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，脉压下降2.67Kpa（20mmHg），而无代偿性心率加快有意义。肌电图：肛门EMG异常。,辅助检查,T2像(箭头)示壳核区信号
12、降低，右侧颞叶萎缩，脑室扩大。,发汗试验：患者仰卧，皮肤上涂一层含1.5%碘和 10%蓖麻油的淡碘酊液，待干后再涂上一层淀粉， 然后通过环境加热、口服乙酰水杨酸或肌注1%的 毛果坛香碱1ml，不变色或变色较小的区域为交感 神经障碍。发汗试验明显异常提示有自主神经功 能受损，有诊断参考价值。冷压实验：双手通常在浸入冷水中一分钟内即出 现血压升高，提示交感神经系统功能受损。,辅助检查,依据中老年发病、隐袭起病、缓慢进展、特征性的直立性低血压，收缩压较卧位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，伴有自主神经障碍（阳萎、两便障碍、无汗），帕金森症、锥体束征、小脑功能受损等症状，诊断并不困难。,诊 断,当
13、出现下列前期症状时，也应想到SDS的可能：反复发作体位性眩晕和晕厥。帕金森病患者对左旋多巴制剂反应逐渐变差，而出现小便失禁或尿潴留。男性出现性功能减退。夜间睡眠性呼吸障碍；常有噩梦等。依据前期症状，结合卧立位血压测定，MRI、发汗及冷压试验等辅助检查，了解自主神经受损的程度，即可作出诊断。,OPCA：本病是MSA的一种类型，除有震颤、肌强直等锥体外系症状外，部分患者可出现膀胱功能障碍和精神症状，但主要表现为下肢无力，蹒跚步态而致步行障碍为初发症状；临床检查有小脑性共济失调征，病变末期可产生言语不清和吞咽困难。SND：本病亦是MSA的一种类型，常伴有轻度共济失调，偶可出现舞蹈运动、扭转痉挛，锥体
14、束或延髓症状等，病情进展较快，通常在起病后的3-7年内死亡，对左旋多巴制剂治疗无效，MRI表现为T2壳核加权像高信号。,鉴别诊断,鼓励病人适量活动以促进静脉回流；避免使用镇静剂、安眠药和利尿剂；避免快速、突然的体位改变；取头低足高卧位睡眠、穿紧身衫裤和弹力袜；增加钠盐摄入。,治 疗,控制直立性低血压盐酸去甲麻黄硷，25mg，每日3-4次，口服；盐酸哌甲酯（利他林）10-20mg，早、中午各服1次； 9-氟氢可的松，0.1mg，每日2次，口服，有引起卧位高血压的危险； 米多君（管通）是一种外周-肾上腺素能受体激动剂，起始剂量2.5mg，每4h一次，以后逐渐增至每次5mg，每4h一次，口服，副作用
15、有卧位高血压、头皮瘙痒、麻刺感、尿急等。其他药物：咖啡因、吲哚美辛、二氢麦角硷、心得静，心得安，灭吐灵等。,对于伴发震颤、肌强直等，则需要加用抗帕金森病药物，但一般补充左旋多巴制剂效果欠佳，另由于多巴胺类药物对血压影响较大，故一般采用抗胆碱能药物。有共济失调症状者，在控制血压后可予以体疗。有小便淋漓者可用集尿器、氯酯醒、针灸等。对便秘者，可予大量纤维素饮食，服用轻泻药。,纹状体黑质变性(striatonigral degeneration，SND),纹状体黑质变性,由Adams(1961)首先提出在临床和病理学上具有小脑性共济失调、帕金森综合征和自主神经系统损害。目前尚未发现该病具有遗传性，亦
16、缺乏流行病学资料。,特征性病理变化是壳核萎缩、颜色变淡，严重的病例壳核出现许多筛孔。苍白球、黑质和蓝斑的变化。70%以上患者有下橄榄核、脑桥核和小脑的Purkinje细胞等神经元减少，脑桥臂萎缩。,神经病理,SND的病理,HE染色示纹状体区在胶质细胞内含色素包涵体,起病年龄4570岁，平均62岁。病程38年，少数对于左旋多巴治疗敏感的患者病程可达10年。起病隐袭，具有PD的某些临床特点，但是发展速度较PD快。,临床表现,震颤 肌强直和运动迟缓 吞咽和语言障碍自主神经功能障碍 小脑性共济失调锥体束征,常规血、尿、脑脊液检查神经电生理检查影像学： -MRI：T1像显示壳核(以及整个豆状核)萎缩，T
17、2加权像显示壳核信号降低，且降低程度与肌强直程度呈正相关。 -18F-Dopa-PET：除可见豆状核放射性核素摄取减少外，尾状核的摄取也可明显降低，这与PD不同。,辅助检查,57岁健康人,59岁SND患者，T1示双侧壳核体积缩小，侧脑室轻度扩大，大脑皮质脑回增加，体积缩小。T2像示双侧壳核、尾状核信号降低，沿壳核外界裂缝样高密度。,SND的影像学,质子像,T2像,63岁SND患者，表现为右侧帕金森症，为疾病早期，影像学显示在左侧壳核后外侧部呈簿带信号增强(左)和信号降低(右),SND的影像学,57岁SND患者，壳核尤其在后外侧部的信号明显降低,SND的影像学,根据患者的肌强直，运动迟缓等帕金森
18、综合征，构音障碍，结合患者对左旋多巴不敏感的特点，可以考虑本病，MRI示壳核明显萎缩可做出临床诊断。确诊需要病理学检查。需与 PD、肝豆状核变性、OPCA、进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征等疾病鉴别。,诊断与鉴别诊断,无有效治疗方法主要为左旋多巴类药物、多巴胺受体激动剂等，疗效不佳。,治 疗,橄榄体桥脑小脑萎缩症(olivopontocerebellar atrophy, OPCA),主要累及脑桥、小脑中脚、部分小脑皮质和橄榄核的进行性神经系统变性疾病。与Shy-Drager综合征(SDS)、纹状体黑质变性(SND)合称多系统萎缩(MSA)，其病因和发病机制至今未明。属常染色体显
19、性或隐性遗传病，多具有家族遗传史，但散发病例亦不少见。临床上多以小脑性共济失调为首发症状。,OPCA,Dejerrine(1900)首先描述一组OPCA病例。Greenfield将其分为遗传型(Menzel type)和散发型(Thomas type)两种类型。在神经病理学分型中，OPCA被归类于脊髓小脑变性中。在临床和遗传学的分型中，OPCA被归类于散发性小脑性共济失调中。,分 型,国内根据OPCA的神经病理学、临床和遗传学表现，将其分为下列几种类型： - Menzel型，常染色体显性遗传； - Fickler-Winkler型，常染色体隐性遗传； - Schut-haymaker型，常染色
20、体显性遗传； - 伴有视网膜病变者，常染色体显性遗传； - 伴有痴呆、眼肌麻痹、锥体外系体征者，常 染色体显性遗传； - 伴有痴呆、眼肌麻痹、锥体外系体征者，常 染色体隐性遗传和散发型病例。,分 型,基因研究：基因位点有两个： - SCA-1：位于人6p22-23，D6S274和D6s89之 间，编码 ataxin-1蛋白，功能不详。 - SCA-2：位于人12q23-24.1，D12S84-D12S79 之间。免疫组化：蒲肯野细胞存在脂质过氧化；谷氨酸脱氢酶缺乏。其他研究：细胞凋亡；神经递质异常；能量代谢障碍。,病因及发病机制,最基本的病理改变为原发性神经元变性。病灶主要位于小脑及Essic
21、k胚胎细胞带分化的区域，如脑桥、下橄榄、弓形核及桥延核等。主要表现为神经元脱失、神经纤维脱髓鞘、神经胶质细胞增生。,病 理,OPCA的病理,Control,OPCA,OPCA,Control,OPCA的病理,浦肯野和颗粒细胞丢失伴 Bergmann胶质增生,生物素(Biotin)染色示浦肯野和颗粒细胞丢失，箭头示“鱼雷”,多于成年后发病，婴儿型、少年型患者较为少见。发病年龄2663岁，平均46.4岁左右，男性多于女性。FOPCA多以小脑性共济失调为首发症状，而散发性OPCA(SOPCA)的首发症状也常为锥体外系症状或自主神经功能障碍。,临床表现,小脑症状群：为最常见的起始症状。小脑以外的症状多
22、在疾病较晚期才出现。帕金森症状群：多在疾病较晚期出现，以肌强直及运动迟缓占优势，少部分患者以此为起始症状。不自主运动智能障碍 锥体系体征,脊髓及周围神经症状 括约肌功能障碍眼部症状吞咽困难 呼吸运动障碍 睡眠障碍 婴儿型或先天性OPCA,SOPCA患者的腿部肌肉萎缩，同时有尿失禁,影像学 - CT/MRI：MRI较CT更明显显示桥脑、小脑萎缩。 - PET：无论在正常人或OPCA患者，在步行状态(Uwalk)，其锥体、小脑蚓部及丘脑18F-FDG的摄取，都要比安静状态(Urest)明显增高。但在OPCA患者，不仅上述结构在步行状态比安静状态时明显增高，其大脑半球后部、脑桥和中脑也明显增高，而且
23、锥体的活化率(Uwalk/Urest)比正常人明显减低。这些现象是由OPCA的病理生理和代谢补偿机制所决定的。,辅助检查,OPCA的影像学,MRI示小脑中脚 的信号增强,MRI T1像示脑干、小脑萎缩，小脑半球萎缩较蚓部明显；小脑中脚萎缩导致“十字形”,57岁健康人,50岁OPCA患者,OPCA的影像学,OPCA的影像学,电生理检查 - 眼震电图检查：眼追踪运动障碍，扫视运动减 慢甚至消失。 - 常规脑电图：一般正常 。 - 棋盘格翻转视觉诱发电位（PRVEP）：可显示亚临床视觉通路障碍。 - 脑干听觉诱发电位（BAEP）异常表现形式较多。基因诊断：大部分OPCA患者，SCA-1或SCA-2等位基因上的CAG重复系列缺乏CAG间隔，造成CAG系列过度扩增。,主要依靠临床表现，MRI显示小脑、脑干萎缩。需与其他类型的小脑性共济失调鉴别。,诊 断,目前无特异性治疗措施，主要应用药物改善症状及促进神经营养作用。拟胆碱能治疗 多巴胺替代治疗 神经营养药组织移植 其他,治 疗,病程呈缓慢进行性发展，多于510年内影响正常活动能力，丧失部分或全部自理能力。预后不佳。,预 后,
