1、,缺血性卒中长期二级预防抗血小板治疗,SACN.CLO.15.04.0480,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,Lancet 2013:中国是全世界卒中发病率最高的国家之一，与蒙古、俄罗斯构成重要的发病带,2010年按年龄调整后的卒中发生率（每100,000
2、患者年）,Lancet. 2014;383(9913):245-55,Lancet 2013: 中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯，是世界卒中死亡的次高地带,2010年按年龄调整后的卒中死亡率（每100,000患者年）,Lancet. 2014 ;383(9913):245-55,GBD2010研究提示：卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因,DALY：残疾调整生命年,死亡原因,GBD：全球疾病负担、伤害及危险因素研究COPD：慢性阻塞性肺部疾病,Lancet 2013;381:1987-2015,缺血性卒中患者1年内复发率为16%，高危患者达20%,Stroke. 2011;42(12):3619
3、-20.,（ESRS评分0-2分）,（ESRS评分3-9分）,中国国家卒中登记（CNSR）数据，来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年。,1年脑卒中复发率,中国国家卒中登记（CNSR）数据（2007.9-2008.8）,N=11,384,在我国，高达40%的门诊卒中患者是复发性卒中,卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室 . 脑卒中百问 2013.,我国门诊卒中患者,二次以上复发性卒中 40%,在美国，每年795,000例新发卒中患者中，只有其中的25%为复发性卒中。,所以，我国的脑卒中二级预防工作亟待加强！,据2011年美国缺血性卒中和TIA预防指南,Stroke 20
4、11; 42:227-276,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用,脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成 ，防止血管性事件的发生。,斑块破裂,血小板活化,临床神经
5、病学杂志.2000;13(4):247-248,抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险,Am J Med 1996;101:199-209,所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Trans
6、ient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,需要注意的是缺血性卒中患者长期面临高复发风险,0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年,美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。,因卒中复发再入院发生率,Stroke. 2007;38:1899-1904,但能够坚持长期抗血小板治疗的缺
7、血性卒中患者很有限,Stroke 2010;41;967-974,中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。,坚持抗血小板治疗百分比,P0.001,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am
8、 Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高,Cerebrovasc Dis 2013;35:538543,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P0.001,事件发生率（单位：每1000患者日）,在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发
9、风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%,所以，需要长期坚持抗血小板治疗，才能显著降低卒中复发风险,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林
10、/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗*,P0.05,荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式2,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992. J Neurol Neurosurg Psychiatry
11、1999;66:255,而且，高剂量阿司匹林会显著增加出血风险,P=0.009,105%,低剂量阿司匹林( 100mg),高剂量阿司匹林(200mg),PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%,大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,胃肠道反应和哮喘等副作用也限制了阿司匹林的临床使用,高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗
12、幽门螺杆菌治疗的患者） 哮喘或COPD患者 已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患 者） 对阿司匹林过敏或不耐受的人群,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50,所以，我们需要寻找更有效安全的治疗药物,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,氯吡格雷是国内外权威指南首选推荐的抗血小板药,1. http:/guidance.nice.org.uk/TA
13、210/Guidance/pdf/English 2. Bell AD, et al. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27:2082213. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.4. http:/.au/clinical-guidelines.,氯吡格雷作为首选推荐,2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南2,2010澳大利亚卒中指南4,2010英国NICE指南1,2011美国AHA/ASA卒中指南3,2008欧洲卒中组织指南5,2010中国缺血性卒中二级预防指南7,2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南6,5. ES
14、O Executive Committee. Cerebrovasc Dis. 2008; 25(5): 457-507 6. Lansberg MG, et al. Chest 2012;141;e601S-e636S7. 中华神经科杂志.2010;43(2):154-160,CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和
15、阿司匹林相当。,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,Lancet.1996;348:1329-39,平均随访5年，氯吡格雷75mg/d较阿司匹林显著降低缺血性卒中患者死亡风险达44%，且优势早在服药后6个月即已体现,雅典5年回顾性观察研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治疗随访41个月（阿司匹林组）和39个月（氯吡格雷组），最长达5年。严重出血24例，阿司匹林组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%),氯吡格雷,阿司匹林,Arch Med Res. 2011;42(6):443-50,
16、平均随访5年，氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者心血管事件发生风险达40%,40%,P0.0001,氯吡格雷,阿司匹林,雅典5年回顾性观察研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治疗随访41个月（阿司匹林组）和39个月（氯吡格雷组），最长达5年。严重出血24例，阿司匹林组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%),Arch Med Res. 2011;42(6):443-50,荟萃分析：氯吡格雷降低心血管病患者心血管事件风险高达22%，而阿司匹林仅有13%,心血管事件风险
17、相对下降（%）,x轴表示减少中风，心肌梗死，或血管事件/死亡与各抗血小板治疗方案的风险程度。点估计值和95%CIs显示与安慰剂（0%），阿司匹林（13），或氯吡格雷（22）的对比。数据来自所有试验的系统回顾,Lancet Neurol,2010; 9: 27384,CAPRIE高危亚组分析：对高危（动脉粥样硬化病）患者，氯吡格雷 vs. 阿司匹林更显著降低心血管事件发生风险,14.9%,12.0%,P =0.045,P =0.039,缺血性卒中，心梗或心血管死亡,缺血性卒中，心梗或缺血性卒中导致的再次住院,3年事件发生率,高危（动脉粥样硬化疾病患者）服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林的3年事件发生
18、风险,CAPRIE高危亚组，共纳入4,496例动脉粥样硬化患者（既往缺血性卒中，心梗或外周动脉疾病），旨在比较服用氯吡格雷和阿司匹林对该类患者预防事件再发的疗效。,Stroke 2004;35:528-532,缺血性卒中高危患者服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林会获益更多,对于高危脑卒中复发患者，氯吡格雷较阿司匹林的事件发生风险在降低,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，评分3-6分为高危卒中复发患者，采用前瞻性、随机、双盲设计，给予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治疗，平均随访1.9年。该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效。,年事件发生率,危险因素评分,危险因素评
19、分： 年龄 65-75，高血压，糖尿病，既往心梗，其他心血管疾病（除心梗、房颤），外周动脉疾病，吸烟，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分） 年龄75（2分）,Expert Opin Pharmacother 2005,6(5):755-764,CAPRIE 药物经济学分析：氯吡格雷 vs. 阿司匹林具有高度的成本效益,ICER（增量成本效果比）：即每获得一个 QALY （质量生命调整年）所需的额外成本。按照 WHO 标准，ICER 3人均GDP/QALY，即具有成本效益；ICER 1人均 GDP/QALY，即具有高度成本效益。* QALY：是按照贴现率3.5%调整后的QALY（质量生命调整年
20、）,以CAPRIE研究人群（既往脑卒中、心梗和外周血管病患者）为基础，在希腊进行的药物经济学研究评价表明：与阿司匹林相比，氯吡格雷每增加一个质量调整生命年，增加的额外成本仅为5518，远低于希腊当年的1人均GDP/QALY ( 20000)；按照WHO的标准，氯吡格雷较阿司匹林具有高度的成本效益。,氯吡格雷 vs. 阿司匹林治疗2年的 ICER,Appl Health Econ Health Policy 2012; 10 (5): 331-342,阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1,2,阿司匹林说明书中注意事项提到以下情况时使用阿司匹林应谨慎：胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、
21、胃肠道出血史3低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍4 (OR：1.8；95%CI：1.18-2.75),1. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics. 2009; 27:259-274.2. Jeffrey S. Berger. Am J Cardiol. 2013; 112:737e745.3. 阿司匹林肠溶片药品说明书. 4. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci. 2014 Nov 1.,CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低,Lancet.1996;348
22、:1329-39,P0.05,事件发生率,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,P0.05,事件发生率,25%,15%,荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林,双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例,Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.,在
23、这里需要强调的是，循证研究中，缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷的时间达到5年，与阿司匹林相比患者也显著获益，也未增加不良反应发生风险。这提示我们，氯吡格雷用于缺血性卒中的二级预防，可长期使用。,从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性，且具有高度的成本效益 ！ 然而，在临床上还有两个问题常常困扰我们氯吡格雷用于脑卒中二级预防 50mg是否比75mg出血风险更小？ 氯吡格雷的原研药和仿制品有区别吗？,缺血性卒中患者服用氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d，出血风险并未降低,Cerebrovasc Dis 2012;34；229-39.,P=0.2274,P=0.
24、5035,P=0.6496,P=NS,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。,事件率,氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d 出血风险无差异,而且，氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d，缺血性卒中患者的心血管事件累积发生率呈上升趋势,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天
25、）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。,Cerebrovasc Dis 2012;34; 229-39.,所以，氯吡格雷75mg/d 被指南推荐用于缺血性卒中卒中，特别是高危患者的二级预防,2010中国缺血性卒中二级预防指南,1. 中华神经科杂志.2010;43(2):154-160,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性
26、脑卒中和TIA复发(I,A)。 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A),美国ACCP-9指南同样高级别推荐：对非心源性缺血性卒中患者，长期氯吡格雷75mg/d 治疗优于阿司匹林,Chest 2012;141;e637s-e668s,2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南,对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(
27、100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B). 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).,那么，原研氯吡格雷与仿制药仅仅是价格上的差异吗?,原研氯吡格雷独有晶型专利，更佳的热力学稳定性1-3,1. Acta Pharm. 2004 Sep;54(3):193-204.2.氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物及其制备方法和药物组合物.申请号998074586.中华人民共和国知识产权局3.波立维产品说明书,国产同类型产品：晶型，相对不稳定,国内同类产品说明书,而且 原研氯吡格雷的杂质含量更少，循证证据更多，不良反应发生率更低。,中国急救医学 2006;26(7):512-514Journal of pharmaceutical and Biomedical Analysis 2004;34:341348,总结,缺血性卒中患者重视二级预防，刻不容缓长期坚持抗血小板治疗，患者获益更显著氯吡格雷长期使用，更有效预防卒中复发，减轻患者负担,谢谢大家！,
